Date : 2016
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Transduction du signal cellulaire
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Résumé / Abstract : Nous cherchons à comprendre le mode de fonctionnement d’HACE1, un suppresseur de tumeur majeur, dont l’expression est altérée dans 50% des tumeurs humaines. Notre équipe a démontré que cette ubiquitine-ligase cible et provoque la dégradation de Rac1 au niveau du protéasome. Rac1 est une protéine oncogénique promouvant la croissance tumorale. En ciblant Rac1, HACE1 permet de restreindre le stress oxydatif des cellules, diminuant ainsi leurs dommages à l’ADN. Pour comprendre les voies de signalisation cellulaires ciblées par HACE1, nous avons ensuite recherché des protéines interagissant avec elle. Mes travaux révèlent que l'optineurine (OPTN), une protéine jusqu’alors connue dans des désordres neuro-dégénératifs, forme un complexe avec HACE1. Nous avons montré que ce complexe régule transcriptionnellement et traductionnellement la Cycline-D1. Nous avons également montré que l’OPTN se localise dans les points d'ancrage des cellules à la matrice extracellulaire (MEC) et régule leur formation. En réponse à l’élasticité de la MEC, nous avons montré que le complexe HACE1-OPTN réprime, au travers du métabolisme, la division cellulaire. Une étude que nous avons effectuée sur des données cliniques indiquerait l'importance d’une perte d’expression d’OPTN dans le cancer du sein, associée à des dérégulations des tensions de la MEC tumorale
Résumé / Abstract : We have established a novel regulatory mechanism that restricts Rac1 activity through ubiquitylation and targeting to the proteasome of the active form of the GTPase for degradation and signal termination. This regulation is dominant over the classical GEF/GAP cycle of regulation. We identified the E3 ubiquitin ligase (E3L) HACE1 as the main enzyme that catalyzes Rac1 ubiquitylation. HACE1 is a major tumor suppressor that limits Rac-dependent NADPH oxidase complex activity, S phase entry, cell migration, mammary cell transformation and tumor growth in animal models. In order to determine how HACE1 activity is controlled, we conducted a whole genome two-hybrid screen and identified Optineurin (OPTN) as a primary partner of the E3L HACE1. We report that OPTN is a new Extracellular matrix (ECM) stiffness sensor that activates HACE1 E3L activity. OPTN controls adhesion-mediated ubiquitin-proteasome degradation of Rac1 to tune Rac1 signaling with tissue stiffness. Loss of OPTN is associated with a gain of cell-ECM adhesive properties and enhanced integrin-mediated proliferative signaling and metabolic activity. Interestingly, cells that loose OPTN display atypical mechanical properties and apparent uncoupling of Focal Adhesions growth from acto-myosin contractile activity. Together, our findings establish the first link between the Rac1 ubiquitylation pathway and ECM compliance sensing and define OPTN as a previously unknown mechanical sensor. OPTN and HACE1 would then act as a tumor-suppressor complex that adapts cell proliferative response to ECM mechanical properties in order to insure both Tensional integrity and Redox homeostasis of cells