Etude des altérations du métabolisme induites par le glutamate dans un modèle in vitro de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) par une approche métabolomique / Blandine Nanadoumgar ; sous la direction de Sylvie Mavel et de Hélène Blasco

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Langue / Language : anglais / English

Sclérose latérale amyotrophique

Spectroscopie de masse

Spectroscopie de la résonance magnétique nucléaire

Chromatographie en phase liquide

Neurones moteurs

Astrocytes

Excitotoxicité

Glutamate (ion) -- Troubles du métabolisme

Récepteurs du glutamate

Métabolomique

Mavel, Sylvie (1964-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Blasco, Hélène (1978-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Andrès, Christian (1959-....) (Président du jury de soutenance / praeses)

Reynier, Pascal (1962-..) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Martin, Jean-Charles (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Raoul, Cédric (1973-....) (Membre du jury / opponent)

Université de Tours (1971-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Imagerie et cerveau (Tours) (Equipe de recherche associée à la thèse / thesis associated research team)

Résumé / Abstract : La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte sélective des motoneurones et impliquant les effets neurotoxiques des astrocytes. Le but de ce travail est d’explorer les altérations du métabolisme dans les astrocytes induites par des conditions associées à la SLA. Nous avons dans un premier temps mis en place une méthodologie d’analyse spectrométrique (résonance magnétique nucléaire et spectrométries de masse) du métabolome cellulaire. Ensuite, nous avons invalidé les cellules NSC-34 comme modèle in vitro d’étude de l’excitotoxicité induite par le glutamate. Nous avons enfin étudié les altérations métaboliques dans les astrocytes primaires dans des conditions de la SLA et décrit plusieurs dysfonctionnements métaboliques dans ces cellules induits par l’expression de la mutation SOD1G93A, par la présence des motoneurones sauvages et par l’exposition au glutamate. Ce travail met en évidence les relations métaboliques entre la SLA et le métabolisme énergétique cérébral. Nos résultats contribuent à la compréhension des altérations métaboliques des astrocytes dans la SLA et pourraient aider à appréhender de nouvelles cibles thérapeutiques associées aux altérations métaboliques dans la SLA, afin de protéger les motoneurones des perturbations induites par le glutamate.

Résumé / Abstract : The selective degeneration of motoneuron that characterizes amyotrophic lateral sclerosis (ALS), implicates non-cell-autonomous effects of astrocytes. The aim of this work is to explore the metabolic status of astrocytes exposed to ALS-associated conditions, using metabolomics approach. We first, developed a methodology for the analysis of cellular metabolome using different analytical technologies, and then we evaluated the relevance of differentiated NSC-34 as an in vitro model for glutamate excitotoxicity studies. Finally, we evaluated metabolic alterations in astrocytes in ALS-associated conditions and we described several metabolic dysfunctions in these cells induced by the expression of a SOD1G93A mutation, the presence of wildtype motoneurons and glutamate exposition. These studies highlight major impacts of ALS on the brain energetic metabolism. This work provides novel insight for understanding the metabolic dysfunction of astrocytes in ALS conditions and opens perspective of therapeutics targets though focus on these metabolic ways, in order to protect motoneurons from glutamate injury.