Date : 2015
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2015
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : L'hypertrophie cardiaque (HC) est un mécanisme adaptatif qui se développe en réponse à un stress hémodynamique. Lorsque ce stress devient chronique ou intense, cette HC devient délétère et peut conduire à l'insuffisance cardiaque (IC). A l'heure actuelle, notre compréhension des processus impliqués dans le remodelage cardiaque pathologique est incomplète. Dans une première partie de ce travail, nous avons caractérisé une nouvelle protéine cardiaque appelée Carabin dont l'expression est fortement diminuée dans l'HC et l'IC. La délétion génétique de Carabin potentialise l'HC et accélère la transition de l'hypertrophie vers l'IC, dans un modèle murin de surcharge de pression induite par constriction aortique. A l'inverse, la surexpression de Carabin dans le myocarde inhibe le remodelage cardiaque. Les effets anti-hypertrophiques de Carabin sont associés à l'inhibition des petites protéines G Ras et de deux protéines calcium-dépendantes, la CaN et la CaMKII. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à l'implication de Epac1 (Exchange protein directly activated by cAMP 1) dans l'HC induite par les récepteurs béta adrénergiques (béta-ARs). Nos résultats montrent que la délétion de Epac1 améliore la fonction cardiaque et protège du remodelage en réponse à l'activation des béta-ARs. L'une des découvertes majeures de notre étude est que la voie béta-ARs/Epac1 induit l'activation du de l'autophagie in vivo et in vitro via Rap2B/CaMKKbéta/ AMPK afin de freiner les effets hypertrophiques de Epac1. L'ensemble de ce travail a permis d'identifier les rôles et mécanismes d'action de Carabin et Epac1 dans l'HC. Notre étude ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement de l'IC.
Résumé / Abstract : Cardiac hypertrophy is an adaptive mechanism which occurs in response to hemodynamic stress. However, disease-related stresses can promote pathological cardiac hypertrophy and heart failure (HF). At present, our understanding of cardiac hypertrophy and pathological remodeling is still incomplete. In the first part of our study, we characterized Carabin, a protein expressed in cardiomyocytes that was downregulated in cardiac hypertrophy and HF. Four weeks after transverse aortic constriction (TAC), Carabin deficient mice developed exaggerated cardiac hypertrophy and accelerated the transition from hypertrophy to HF. Conversely, cardiac overexpression of Carabin through a gene transfer approach prevented TAC induced cardiac remodeling. Mechanistically, Carabin carries out a tripartite suppressive function. Indeed, Carabin through its Calcineurin (CaN) interacting site and Ras- GAP domain acts as an endogenous inhibitor of Ras and two calcium sensitive proteins, CaN and CaMKII. In the second part, we investigated the role of Epac1 (Exchange protein directly activated by cAMP 1) in béta -adrenergic receptors (béta -ARs)- induced cardiac hypertrophy. Our data showed that Epac1 deletion in mice protected against béta-ARs induced cardiac remodeling and improved cardiac function. Interestingly, béta-ARs-Epac1 activation promoted autophagic activity via Rap2B/CaMKKbéta/AMPK pathway to inhibit Epac1-induced cardiomyocyte hypertrophy. All of this work has identified the roles and mechanisms of action of Carabin and Epac1 in cardiac hypertrophy. Our study opens new therapeutic avenues for the treatment of HF.