Date : 2014
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2014
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : anglais / English
Paludisme à Plasmodium falciparum -- Dissertation universitaire
Vaccination -- Dissertation universitaire
Modèles animaux de maladie humaine -- Dissertation universitaire
Vaccins contre le paludisme -- Dissertation universitaire
Résumé / Abstract : L'existence d'un modèle préclinique prédictif de la réponse immunitaire de l'homme aux vaccins devient une nécessité. Le premier objectif de cette étude est de comparer la validité de deux modèles de souris humanisée basés respectivement sur la reconstitution de souris NOD-SCID-Gamma null (NSG) avec des lymphocytes du sang périphérique (Hu-PBL-NSG) ou avec des splénocytes humains (Hu-SPL-NSG). Le second objectif est d'utiliser le meilleur modèle pour évaluer et sélectionner les candidats vaccins les plus prometteurs contre le paludisme à Plasmodium falciparum. Des souris NSG sont greffées avec des lymphocytes circulants ou des splénocytes et immunisées avec différentes préparations vaccinales. Les résultats montrent que les cellules humaines greffées sont fonctionnelles dans les deux modèles et sécrètent des IgG, ainsi que des anticorps spécifiques de l'antigène injecté. Cependant, dans le modèle Hu-PBL-NSG, on observe un taux élevé de mortalité et de morbidité des souris. De plus, la réponse spécifique contre les antigènes reste majoritairement de type IgM, même après plusieurs rappels. Le modèle Hu-SPL-NSG, ne présentant pas ces inconvénients, a donc été sélectionné pour étudier la réponse immunitaire humaine contre la construction vaccinale de P. Falciparum LSA3-FL (Liver Stage Antigen 3-Full Length). Les résultats obtenus corroborent ceux observés chez l'homme au cours d'un essai clinique de LSA3-FL et sont dissemblables à ceux obtenus chez les rongeurs et les primates. En conclusion, nous proposons la souris humanisée Hu-SPL-NSG comme modèle préclinique prometteur de la réponse aux vaccins.
Résumé / Abstract : In the field of vaccine development, a predictive preclinical model is most needed. In this study, our first objective was to compare the validity, for preclinical evaluation of vaccines, of two humanized mouse models, based on the engraftment of NOD-SCID-Gamma null (NSG) mice with either peripheral blood lymphocytes (Hu-PBL-NSG) or human spleen lymphocytes (Hu-SPL-NSG). The second objective was to use the best model to evaluate different vaccine candidates against Plasmodium falciparum malaria in order to select the most promising ones. NSG mice were engrafted with either peripheral blood lymphocytes or spleen lymphocytes and immunized with different vaccine preparations. Our resuits show that the engrafted human lymphocytes remain functional in both models, and secrete IgG, as well as specific antibodies against the injected antigens. However, the Hu-PBL-NSG model exhibits high morbidity and mortality rates. Moreover, human specific antibody responses elicited in this model remain predominantly of the IgM isotype even aliter repeated booster immunizations. These limitations were completely absent in the Hu-SPL-NSG model that has thus been selected to study the human immune response induced by a P. falciparum liver stage construct LSA3-FL (Liver Stage Antigen 3-Full Length). Our findings corroborate the resuits observed in a clinical trial conducted with LSA3-FL and diverge from those obtained in rodents and primates. In conclusion, we propose that the Hu-SPL-NSG mouse is a cost efficient and time saving preclinical model that allows optimal screening of potentially protective vaccine candidates prior to clinical trials.