Date : 2014
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : Le Voriconazole est un antifongique triazolé utilisé dans le traitement curatif des infections fongiques invasives (IFI) et le traitement prophylactique des infections fongiques opportunistes chez les patients immunodéprimés. C’est un médicament pour lequel le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est fortement recommandé. Afin de de��terminer le meilleur marqueur pour le STP, la forme pharmacologiquement active du médicament, représenté par la concentration plasmatique libre (Cu) et la fraction libre (fu), a été étudiée en utilisant une méthode basée sur l'ultrafiltration associée à la chromatographie liquide à ultra haute performance. Etant donné que l'albumine est un facteur susceptible induire des fluctuations de fu, la corrélation entre taux d'albumine et fu a été étudiée. Les corrélations entre les concentrations plasmatiques résiduelles (concentration totale (Ct) et Cu) et des marqueurs à la fois d'efficacité et de tolérance ont été évalués. L'évaluation de l'efficacité a reposé sur le contrôle des antigènes et des cultures de champignons, alors que la tolérance a été suivie par le taux de bilirubine totale. In vitro, sur du plasma humain surchargé, le fu moyenne a été déterminée à 32,3 ± 5,5 % alors que dans les plasmas de patients traités par Voriconazole, la médiane (5ème - 95ème centiles) de la fraction libre du Voriconazole a été de 22,95% (14,95 - 38,42). Une forte corrélation a été trouvée (rho = 0,956; p < 0,001) entre Ct et Cu. Il n'y a pas eu de corrélation entre les taux d'albumine sérique et la fu, sauf pour certains patients atteints d’hypoalbuminémie sévère (< 25 g/L). En se basant sur l’utilisant de courbe ROC, une fenêtre thérapeutique a été définie allant de 4,5 à 6,5 mg/L et de 1,5 à 2,0 mg/L pour les Ct et Cu résiduelles, respectivement. Pour la première fois, la pertinence des nouveaux paramètres pharmacocinétiques tels que Cu et fu ont été explorés et discutés. Nos résultats appuient les recommandations actuelles de STP du Voriconazole.
Résumé / Abstract : Voriconazole is a triazole antifungal used in the curative treatment of invasive fungal infections (IFI) and the prophylactic treatment of opportunistic fungal infections in immunocompromised patients. It is a drug for which therapeutic drug monitoring (TDM) is highly recommended. In order to determine the best TDM marker, the pharmacological active form of the drug, represented by the unbound plasma concentration (Cu) and fraction (fu), has been studied using a method based on ultrafiltration and ultra performance liquid chromatography. As albumin is a likely factor inducing fluctuations in fu, the correlation between albumin levels and fu was carried out. Similarly, correlations between trough plasma concentrations (total concentration (Ct) and Cu) and both efficacy and safety markers were determined. Efficacy evaluation was based on monitoring fungal antigens and cultures, while safety was monitored by measuring bilirubin levels. In vitro, using blank human plasma, the mean fu was determined at 32.3 ± 5.5% while in patients’ plasmas treated with Voriconazole, the median (5th-95th percentiles) of the unbound Voriconazole fraction was 22.95% (14.95 – 38.42). A high correlation was found (rho = 0.956, p<0.001) between Ct and Cu, though there was no correlation between serum albumin levels and fu, except for some patients with severe hypoalbuminemia (< 25 g/L). Based on efficacy/safety correlations, a therapeutic window has been defined ranging from 4.5 to 6.5 mg/L and 1.5 and 2.0 mg/L for trough Ct and Cu, respectively. For the first time, the relevance of new pharmacokinetic parameters such as Cu and fu have been explored and discussed, and our results support the current TDM protocol for Voriconazole.