Date : 2013
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2013
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Phosphoprotein Phosphatases -- Dissertation universitaire
Apoptose -- Dissertation universitaire
Protein Phosphatase 2 -- Dissertation universitaire
Thréonine -- Dissertation universitaire
Peptides bêta-amyloïdes -- Dissertation universitaire
Phosphorylation -- Dissertation universitaire
Mort cellulaire -- Dissertation universitaire
Infectiologie -- Dissertation universitaire
Résumé / Abstract : Notre laboratoire a précédemment proposé un concept appelé "Drug phosphatase Technology" (DPT) basé sur l'utilisation de séquences pénétrantes cationiques capables d'interagir avec les phosphatases PP1/PP2A pour déréguler spécifiquement des signaux intracellulaires. Les Ser.Thr protéine-phosphatases PP1 et PP2A sont des acteurs clé de la signalisation cellulaire et la dérégulation de leur activité via leur interaction avec des partenaires d'origine cellulaire ou virale conduit souvent à de graves dysfonctionnements. Par exemple, la protéine E4orf4 des adénovirus interagit avec PP2A1 et entraîne l'apoptose des cellules infectées ou transformées alors que les cellules saines ne sont pas affectées. Lors de cette étude nous avons identifié une séquence d'interaction entre E4orf4 et PP2A1 à partir de laquelle nous avons caractérisé le peptide DPT-E4orf44, qui provoque l'apoptose de certaines cellules tumorales humaines sans affecter les cellules saines de type fibroblastes. Les protéine-phosphatases de la famille PP1 et PP2A jouent également un rôle important dans la régulation physiologique des substrats neuronaux Tau et APP (précurseur de peptide amyloïde). La diminution de l'activité phosphatase dans les cellules nerveuses entraine une augmentation de l'état de phosphorylation de ces substrats chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La deuxième partie de ce travail de thèse a permis de mettre en évidence l'implication les protéine-phosphatases PP1 et PP2A dans la régulation de la phosphorylation du résidu T668 d'APP dont la modification post-traductionnelle est essentielle pour la maturation et le clivage de l'APP.
Résumé / Abstract : OuTlabhas previousry proposed a concept denominated "Drug Phosphatase Technology" (DFT) based on the use of cationic penetrating sequences capable of interacting with PP1/PP2A phosphatases in order to deregulate specific intracellular signais Ser/Thr proteins-phosphatases of PP1 and PP2A family are key factors of the cellular signalization and deregulation of their activity through interaction with cellular or viral protein often leads to severe dysfunctions. For exemple, E4orf4 protein of adenoviruses interacts with PP2A1 and leads to apoptotic death in infected or transformed cells while healthy cells remain unaffected. In a first part of this work, we have identified an interacting sequence between PP2A1 and E4orf4 from which we - have characterized the peptide DFT-F4orf44, which provokes the apoptosis of a subset of human tumoral cellswithout affecting healthy cells of fibroblastic type. Protein-phosphatases of PP1 and PP2A family also play a crucial role in the physiological regulation of neuronal substracts Tau and APP (Amylold Peptid Precursor). A diminution of the phosphatase activity in nerve cells leads to a drastically increasjng of phosphorylation state of these proteins for patients affected by Alzheimer's disease. i The second part of this work has allowed the identification of the phosphatase proteins responsible for the regulation of phosphorylation of APP T668 residue, which is an essential modification for APP maturation and processing