Date : 2009
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2009
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Langue / Language : anglais / English
Résumé / Abstract : Bien que le traitement de la schizophrénie ait été optimisé avec l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, les effets secondaires restent fréquents et un nombre important de patients y sont réfractaires. Une attention particulière est donc portée vers les thérapeutiques innovantes. L’existence d’une transmission glutamatergique déficiente dans la schizophrénie désigne le récepteur NMDA (R-NMDA) du glutamate comme une cible prometteuse. L’utilisation des agonistes du site primaire de ce récepteur est exclue du fait de leurs effets secondaires mais les agonistes des sites allostériques sont susceptibles d’être mieux tolérés. Le site histamine du R-NMDA est un de ces sites allostériques et n’a pas encore été exploité à des fins thérapeutiques. Notre laboratoire a mis au point un modèle d’étude in vitro du R-NMDA qui a permis d’identifier plusieurs agonistes du site histamine, en particulier le FUBn293. Le FUBn293 est actif in vitro sur plusieurs modèles d’étude du R-NMDA ainsi que in vivo, à des doses de l’ordre du mg/kg. Il diminue l’hyperactivité induite par les psychostimulants et module l’évitement actif conditionné chez la souris, un modèle comportemental couramment utilisé pour la mise en évidence des propriétés antipsychotiques. Il bloque le déficit d’inhibition du prépulse induit par le MK-801 dans le test du PPI qui est un reflet du déficit de filtrage sensoriel existant dans la maladie. En conclusion, nous avons montré que le site histamine du R-NMDA est une cible d’intérêt potentiel dans la schizophrénie et que les agonistes de ce site ont eux-mêmes un intérêt particulier en tant qu’antipsychotiques potentiels.
Résumé / Abstract : A great attention has been paid for many years to develop new classes of psychoactive agents. The ionotropic glutamate N-methyl-d-aspartate (NMDA) appears to be a promising target in particular in the research for new treatment for schizophrenia. Molecules interacting with the glutamate binding site of the receptor are ruled out because of their toxicity and pronounced side-effects. Therefore, the development of specific modulators of the allosteric sites of the NMDAR appears to be more attractive. The histamine (HA) site of the NMDAR that has been first described 15 years ago is one of these positive modulatory sites but has been poorly characterized. We have developed adequate models for in vitro and in vivo screening (electrophysiological, neurochemical and behavioural studies). We have identify several agonists of the histamine site, more precisely the FUBn293, the first specific partial agonist of the HA modulatory site of the NMDAR that does not act on the polyamine site. FUBn293 is active in in vitro and in vivo NMDA receptor models. FUBn293 strongly reduce hyperactivity induced by psychostimulants and restore almost totally the deficit of prepulse inhibition induced by MK-801, which reflects the sensorimotor gating deficits considered as cardinal signs of schizophrenia. To conclude, we have demonstrated that the agonist of the histamine site of the NMDAR is a target to develop new classes of psychoactive agents.