Implication des lésions oxydantes et du mécanisme de réparation par excision de base dans la sélectivité tissulaire de l'instabilité somatique des répétitions CAG dans la maladie de Huntington / Agathi Vasiliki Goula ; sous la direction de Yvon Trottier et de Karine Merienne

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Chorée de Huntington -- Aspect moléculaire

Corps strié -- Dégénérescence (pathologie)

Cervelet

Souris de laboratoire

Maladies neurodégénératives -- Dissertation universitaire

Classification Dewey : 572.8

Classification Dewey : 616.8

Trottier, Yvon (Directeur de thèse / thesis advisor)

Merienne, Karine (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Reina-San-Martin, Bernardo (Président du jury de soutenance / praeses)

Gourdon, Geneviève (1962-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Radicella, Pablo (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Humbert, Sandrine (Membre du jury / opponent)

Université de Strasbourg (2009-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative fatale, causée par l’expansion des répétitions CAG du gène de Huntingtine. La longueur de l’expansion est instable et proportionnelle à la gravité de la maladie. L’instabilité varie selon les tissus, p.ex. le striatum est très instable et dégénère, alors que le cervelet a une instabilité limitée et est épargné par la maladie. Nous avons étudié le rôle des lésions oxydantes et du mécanisme de réparation par excision de base (BER) dans la sélectivité tissulaire de l'instabilité dans ces deux tissus de souris R6/1. Le niveau des lésions était similaire dans ces tissus, alors que les niveaux et les activités des principales protéines BER étaient globalement diminués dans le striatum. L’efficacité de réparation dépendait de la stoechiométrie de BER, la position de la lésion et la séquence d’ADN. Nos résultats suggèrent une faible coopération entre les activités BER associée à la spécificité tissulaire de l’instabilité de la MH.

Résumé / Abstract : Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative fatal disease caused by the expansion of CAG repeats in the Huntingtin gene. The expansion length is unstable and proportional to the disease severity. The instability affects differently several tissues, among which the striatum that shows a high instability and degenerates, whereas the cerebellum that shows limited instability is spared from the disease. We addressed the role of oxidative lesions and Base Excision Repair (BER) in the tissue-selectivity of the instability in striatum and cerebellum of R6/1 mouse model. Interestingly, we observed a similar level of oxidative lesions at both tissues. Levels and activities of main BER proteins were globally decreased in striatum relative to cerebellum. Moreover we found that repair outcome is dependent upon BER stoichiometries, lesion location and sequence. Our results suggest a poor cooperation between BER activities that could underlie tissue-specificity of somatic instability in HD.