Date : 2010
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2010
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : La sclérose en plaques est une maladie auto-immune touchant le système nerveux central. Paradoxalement, bien qu'elle soit plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, elle est globalement moins sévère. Par ailleurs, des phases de rémission de la maladie sont fréquemment observées chez les femmes enceintes, suggérant que les hormones sexuelles pourraient exercer un effet protecteur. Il a ainsi été clairement établi que l'administration d'E2 inhibait le développement de l'EAE. Dans ce travail, nous avons évalué le rôle des hormones ovariennes endogènes et exogènes sur la susceptibilité à l'EAE chez les souris C57BL/6 femelles, et en particulier le rôle des œstrogènes via leur récepteur nucléaire de type alpha (REalpha). Dans un premier temps, j'ai pu démontrer que l'ovariectomie accroît la susceptibilité des souris au développement de l'EAE active et passive par un mécanisme impliquant REalpha montrant que les œstrogènes endogènes, exercent un effet bénéfique sur la maladie. Cet effet protecteur des œstrogènes endogènes ne semble pas s'exercer par une action directe sur les lymphocytes T encéphalitogènes et ne nécessite pas l'expression de REalpha par les cellules hématopoïétiques. En absence d'œstrogènes endogènes, j'ai mis en évidence une augmentation du recrutement précoce des cellules inflammatoires dans le système nerveux central, suggérant qu'ils régulent la migration trans-endothéliale des lymphocytes T. Dans un second temps, j'ai confirmé le rôle crucial de REalpha dans l'effet protecteur de l'E2 in vivo. J'ai également pu montrer grâce à des souris KO conditionnelles et de greffes de moelle osseuse que le compartiment hématopoïétique représentait la cible majeure de l'E2. Ensuite, à l'aide de souris invalidées de manière sélective pour le gène de REalpha dans différentes cellules du système immunitaire, comme les cellules présentatrice d'antigène (monocytes/macrophages et cellules dendritiques) et les lymphocytes T, j'ai montré que l'activation pharmacologique de REalpha, par l'E2, dans les cellules T était requise pour observer l'effet protecteur des œstrogènes dans l'EAE. En conclusion, nos résultats établissent clairement que les œstrogènes endogènes et exogènes exercent un effet protecteur sur le développement de l'EAE par des mécanismes distincts.
Résumé / Abstract : Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease which affects the central nervous system. Although MS is more frequently observed in women, disease progression is slower in women as compared to men. Moreover, variations of disease activity during pregnancy have suggested that sex hormones could modulate the autoimmune response and inflammation. Based on these observations, the effect of estrogens administration has been evaluated in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice, and was shown to strongly inhibit disease development. The goal of this work was to analyze the implication of endogenous and exogenous estrogen in EAE susceptibility in females C57BL/6 mice through estrogen receptor ? signaling. In the first part of my thesis, we showed that ovariectomy increases both susceptibility and severity of mice on active as well as passive mouse induced EAE. This required a mechanism that implicated ERalpha signaling, suggesting that endogenous estrogen are important for the protective effect on EAE. The beneficial effect of endogenous estrogen doesn't seem have any action on T lymphocytes and doesn't required expression on ERalpha on hematopoietic cells. A lack of estrogen increased the early recruitment of inflammatory cells to the central nervous system, suggesting that endogenous estrogen regulates trans-endothelial migration of T lymphocytes. In the second part of my work, we confirmed the crucial role of ERalpha in the protective effect of the estrogen treatment in vivo on EAE. Using conditional ERalpha knock-out mice and bone marrow chimeras, we showed that the hematopoietic compartment is the major target of estrogens. We then used a Cre/loxP strategy to study the effect of selective deletion of ERalpha on immune cells such as monocyte/macrophages, dendritics cells or T lymphocytes on E2-mediated EAE protection. We observed that pharmacological activation of ERalpha by E2 intrinsic to T cells is crucial to mediate the anti-inflammatory effect of E2 and sustained inhibition of EAE development. In conclusion, this work provides direct genetic evidence that endogenous or exogenous estrogens protect from EAE development through distinct mechanisms that could be amenable to pharmacological manipulation to prevent central nervous system autoimmunity.