Date : 2012
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2012
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : Most of diagnosed breast tumors express the estrogen receptor (ER) and their growth is stimulated by 17β-estradiol (E2). These tumors generally respond to hormone-therapies which limit their growth. Nevertheless, during tumor progression, cancer cells can escape from hormonal control and become resistant to endocrine therapies. The chemokine CXCL12 seems to constitute a major actor in the proliferative response to estrogens in breast cancers and the CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis plays a central role in tumor progression. However, no study has analyzed the effect of E2 on the entire CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis in hormone-dependent breast cancer cells. Aim of the works described in this manuscript is to improve our comprehension of the mechanisms involved in the control of E2-mediated proliferation and in hormonal escape. The first part of the results demonstrates that the entire CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis is regulated by E2 and that this regulation is essential to estrogen-dependent growth of mammary cancer cells. Thus, a differential regulation of this axis is observed, CXCL12 and CXCR4 are up-regulated whereas CXCR7 is down-regulated by E2. In the second part, we focus on the transcription factor MKL1 whose involvement in diverse cancers is suspected. We show that activation of MKL1 induces hormonal escape and favor an estrogen-independent proliferation of breast cancer cells.
Résumé / Abstract : La majorité des tumeurs mammaires diagnostiquées expriment le récepteur des œstrogènes (ER) et leur croissance est favorisée par le 17-β-œstradiol (E2). Ces tumeurs répondent généralement à l'hormonothérapie qui permet de limiter leur croissance. Néanmoins, au cours de la progression tumorale, les cellules cancéreuses peuvent s'échapper du contrôle hormonal et devenir résistantes aux thérapies antihormonales. La chimiokine CXCL12 semble constituer un acteur majeur de la réponse proliférative des œstrogènes dans les cancers mammaires et l'axe de signalisation CXCL12/CXCR4/CXCR7 joue un rôle central dans la progression tumorale. Cependant, aucune étude n'a analysé l'effet de l'E2 sur l'ensemble de l'axe CXCL12/CXCR4/CXCR7 dans les cancers du sein hormono-dépendants. Les travaux présentés dans ce manuscrit ont pour objectif de mieux appréhender les mécanismes impliqués dans le contrôle de la prolifération par les œstrogènes et dans l'échappement à ce contrôle. La première partie des résultats démontre que l'ensemble de l'axe CXCL12/CXCR4/CXCR7 est régulé par l'E2 et que cette régulation est essentielle à la croissance œstrogéno-dépendante des cellules cancéreuses mammaires. Ainsi, on observe une régulation différentielle de cet axe, CXCL12 et CXCR4 étant régulés positivement alors que CXCR7 étant réprimé. Dans la seconde partie, nous nous intéressons au facteur de transcription MKL1 dont l'implication est suspectée dans différents cancers. Nous montrons que l'activation de MKL1 induit l'échappement du contrôle hormonal et favorise une prolifération œstrogéno-indépendante dans les cellules cancéreuses mammaires.