Date : 2012
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2012
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Langue / Language : anglais / English
Résumé / Abstract : Le récepteur CD95 appartient à la famille du récepteur au TNF. Son ligand, le CD95L retrouvé à la surface des cellules NK et des lymphocytes T activés, joue un rôle dans l'élimination des cellules infectées et cancéreuses. La liaison CD95L/CD95, entraîne le recrutement de FADD, qui fixe les procaspases-8/-10, pour former le DISC, nécessaire à l'induction du signal de mort. Selon la transmission du signal apoptotique CD95, 2 types cellulaires existent: les type I forment le DISC efficacement et les type II forment un DISC inefficace. Ce signal CD95 est modulé par la distribution ou l'exclusion de CD95 dans les radeaux lipidiques, des structures compactes flottant dans un environnement membranaire plus fluide, qui servent de plateforme de signalisation pour de nombreux récepteurs. La PI3K phosphoryle le PtdIns(4,5)P2 en PtdIns(3,4,5)P3 permettant le recrutement et l'activationd'effecteurs à la membrane comme la kinase AKT. La voie PI3K/AKT déclenche des signauxde survie permettant aux cellules tumorales d'être protégées de l'apoptose par CD95. Nousdémontrons que chez les cellules de type II, l'inhibition de la voie PI3K/AKT induit la redistribution de CD95 dans les radeaux lipidiques indépendamment du CD95L, la formation du DISC et la transmission du signal apoptotique CD95 qui ne fait intervenir ni le remodelage du cytosquelette d'actine ni l'ezrine, une protéine reliant CD95 aux filaments d'actine. Ainsi, la voie PI3K/AKT bloque la transmission du signal apoptotique en excluant CD95 des radeaux lipidiques, par un mécanisme moléculaire à définir. En collaboration avec des chimistes, nous avons aussi caractérisé de nouveaux inhibiteurs de la PI3K de classe IA.
Résumé / Abstract : Apoptosis is a physiological process that controls immune response through the death receptor CD95 that belongs to the TNF-Receptor family. In the presence of CD95L, CD95 is aggregated and forms the DISC, which is necessary to transmit the apoptotic signal andconsists of the adaptor protein FADD and procaspases-8/-10. Depending on DISC formation,cells are classified as type I cells, in which the DISC is efficiently formed, and type II cells,where the DISC formation is impaired. DISC formation is enhanced when CD95 is redistributed into plasma membrane sub-domains designated lipid rafts, compact structures floating in the more fluid lipid bilayer. The lipid kinase PI3K catalyzes the synthesis of thePtdIns(3,4,5)P3, which serves as a docking lipid recruiting the kinase AKT, which in turn participates in the induction of several anti-apoptotic processes. We have shown that inhibition of the PI3K/AKT pathway in type II leukemic cells induces the redistribution of CD95 into lipid rafts, eliciting the DISC formation and the CD95-mediated apoptotic signal,through a CD95L-independent mechanism. Ultimately, this complex transmits an apoptoticsignal and the death of the malignant cell. In addition, we have observed that neither ezrin, a protein connecting transmembrane receptors with actin cytoskeleton, nor actin remodeling,contributed to this CD95-driven apoptotic signal. In conclusion, we have demonstrated that the PI3K/AKT pathway inhibits the CD95-induced apoptotic-signaling pathway by preventing the redistribution of CD95 into lipid rafts, through a yet unknown mechanism. We have also generated new PI3K class IA inhibitors and characterized their biologic activity.