Date : 2008
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2008
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Canaux potassiques -- Dissertation universitaire
Méthylation de l'ADN -- Dissertation universitaire
Résumé / Abstract : Les canaux potassiques (K+) jouent un rôle dans les mécanismes de prolifération cellulaire et d’apoptose et sont impliqués dans la cancérogenèse. Le canal K+ G-Protein Inwardly Rectifying K+ Channel 1 (Kir3.1 ou GIRK1) et le canal voltage-dépendant KV1.3 ont été particulièrement étudiés dans ce travail. Par une étude immunohistochimique sur 33 cancers du sein et 31 échantillons de tissu mammaire sain, nous avons mis en évidence une augmentation d’expression du canal GIRK1 et une diminution d’expression du canal KV1.3 dans le cancer du sein. Suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que la diminution d’expression du gène KV1.3 dans les cancers du sein pouvait être secondaire à une hyperméthylation du promoteur du gène KV1.3. La technique de Methyl-specific PCR a été réalisée sur 52 adénocarcinomes mammaires. Nos résultats mettent en évidence une méthylation du promoteur du gène KV 1.3 dans 42,3% des cancers du sein étudiés. Cette méthylation était retrouvée plus fréquemment dans les tumeurs de grade III. Les résultats de l’étude immunohistochimique confirmaient une diminution d‘expression du canal KV1.3 de façon plus marquée dans les tumeurs de grade III. Des travaux similaires ont été réalisés sur le cancer du pancréas. Nos résultats sont identiques avec une augmentation de l’expression de GIRK1 et une diminution de l’expression du canal KV1.3 dans les cancers comparativement au tissu pancréatique sain. La méthylation du promoteur du gène KV1.3 a été retrouvée dans 66,1% des 33 cancers du pancréas étudiés. Il semble exister une association entre la méthylation du gène, le caractère métastatique des tumeurs et la faible survie des patients. Ce travail a permis de conforter le rôle du canal K+ GIRK1 dans la prolifération cellulaire, faisant de ce canal un possible candidat aux thérapies ciblées. Enfin, l’implication de la méthylation du canal KV1.3 dans la cancérogenèse fait entrevoir d’autres voies thérapeutiques telles que les inhibiteurs de DNA methyltransferases.
Résumé / Abstract : Potassium (K+) channels play a crucial role in cell proliferation and apoptosis and are implicated in carcinogenesis. G-Protein Inwardly Rectifying K+ Channel 1 (Kir3.1 or GIRK1) and the voltage-activated KV1.3 channels are considered in this study. Using immunohistochemistry on 33 cancer and 31 normal breast samples, we showed an increase of GIRK1 and a decrease of KV1.3 expression in breast cancer. Because methylation could repress gene transcription thereby affecting the protein expression, we hypothesized that KV1.3 gene promoter was methylated in breast cancers. Methyl-specific PCR was realized on 52 breast cancers. Methylation of KV1.3 gene promoter was observed in 42.3% of breast cancers. This methylation was associated with a poor differentiation of the tumor. Immunohistochemical results performed on the same samples confirmed these results with a decrease of KV1.3 expression especially in grade III tumors. Similar techniques were applied to pancreatic adenocarcinomas. As for breast cancer, GIRK1 expression increased and KV1.3 expression decreased in pancreatic cancer as compare to normal pancreatic tissue. KV1.3 promoter methylation was observed in 66.1% of pancreatic cancers and this methylation seemed to be correlated with metastatic tumors and worse survival for the patients. This work demonstrates an aberrant expression of GIRK1 K+ channel in cancers and suggested that this channel may be used as pharmaceutical target. Finally, implication of KV1.3 promoter methylation in breast and pancreatic carcinogenesis could permit new pharmaceutical products challenges as DNA methyltransferases inhibitors.