Recherche d'inhibiteurs de virus émergents au sein de la biodiversité néo-calédonienne / Pierre-Marie Allard ; sous la direction de Françoise Gueritte et de Marc Litaudon

Résumé / Abstract : Dans le but de rechercher de nouveaux inhibiteurs de l’ARN polymérase NS5 du virus de la dengue (DENV), un criblage a été mené sur 650 plantes néo-calédoniennes. A la suite de ce criblage, deux espèces (Cryptocarya chartacea Kostermans et Trigonostemon cherrieri Veillon) ont été sélectionnées. L’extrait AcOEt des écorces de Cryptocarya chartacea (Lauraceae) a montré une forte inhibition de la NS5 polymérase (99 % à 10 µg/ml). L’étude phytochimique de l’extrait a mis en évidence une série de nouvelles flavanones 6-mono et 6,8-dialkylées, nommées chartacéones. Celles-ci sont présentes sous forme de mélanges racémiques au sein de C. chartacea. La chartacéone A a été purifiée sur colonne chirale conduisant à l’isolement de quatre diastéréoisomères optiquement purs. Une étude configurationnelle basée sur le calcul théorique de spectres de dichroïsme circulaire a permis la détermination de leur configuration absolue. Les chartacéones inhibent de façon sélective la NS5 polymérase du DENV. L’étude des extraits AcOEt des écorces et du bois de Trigonostemon cherrieri (Euphorbiaceae) a mis en évidence une série de métabolites secondaires originaux de type Diterpènes Daphnane Orthoester (DDO) chlorés : les trigocherrines (non-macrocycliques) et les trigocherriolides (macrocycliques). Ces composés ont montré une inhibition de l’activité enzymatique de la NS5 polymérase du DENV et une activité antivirale sur le virus du chikungunya in cellulo.

Résumé / Abstract : In order to identify new inhibitors of the dengue virus (DENV) NS5 RNA polymerase, a screening was led on 650 new-caledonian plants. Two species, Cryptocarya chartacea Kostermans and Trigonostemon cherrieri Veillon were selected. The EtOAc bark extract of Cryptocarya chartacea (Lauraceae) showed a potent inhibition of the NS5 polymerase activity (99 % at 10 µg/ml). The phytochemical study of the extract led to the isolation of a series of new 6-mono and 6,8-dialkylated flavanones, called chartaceones. Chartaceones are present as racemic mixtures in the plant. Chartaceone A was purified on chiral column leading to the isolation of 4 optically pure diastereoisomers. A configurational study based on the theoretical calculation of circular dichroism spectra allowed the determination of their absolute configuration. Chartaceone are selective inhibitors of the DENV NS5 polymerase. The study of the EtOAc extract from the bark and wood of Trigonostemon cherrieri (Euphorbiaceae) led to the isolation of a series of unusual chlorinated daphnane diterpene orthoesters (DDO) : trigocherrins (non macrocylic) and trigocherriolides (macrocyclic). These compounds inhibit the DENV NS5 polymerase activity and present an antiviral activity on the chikungunya virus in cellulo.