L'enzastaurine, un nouvel inhibiteur sélectif de la protéine kinase Cβ pour le traitement des cancers colorectaux / Djamila Ouaret ; sous la direction de Annette Kragh Larsen

Date :

Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2010

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Côlon -- Cancer

Rectum -- Cancer

Protéine kinase C -- Inhibiteurs

Kragh Larsen, Annette (Directeur de thèse / thesis advisor)

Université Pierre et Marie Curie (Paris ; 1971-2017) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Résumé / Abstract : L'enzastaurine est un nouvel inhibiteur de protéine kinase C (PKC) qui est sélectif pour l'isoforme bêta II (PKC-βII). La PKC-βII joue un rôle dans l’initiation et la progression du cancer colorectal (CCR) et est également impliquée dans l'angiogenèse tumorale. Dans cette étude, nous montrons que l'enzastaurine est cytotoxique sur un large panel de cellules humaines d’adénocarcinome colique à des concentrations pharmacologiques. Il n’y a aucune corrélation entre la sensibilité à l’enzastaurine et le niveau d’expression de la protéine PKC-βII. En revanche, le statut LOH/CIN est associé à une plus grande sensibilité à l’enzastaurine par comparaison au phénotype MSI/MIN. L’enzastaurine induit un arrêt du cycle cellulaire en G1 ou en G2/M, inhibe les phosphorylations des protéines GSK3-β, p90RSK, p70S6k, de la protéine ribosomale S6 et du facteur de survie Akt/PKB. De façon inattendue, l’enzastaurine entraîne, de façon transitoire, une nette augmentation de la phosphorylation de ERK1/2. In vivo, l’enzastaurine montre une activité modeste sur l’inhibition de la croissance de xénogreffe tumorale malgré l’importante inhibition de l’angiogenèse ainsi que d’Akt/PKB. L’absence d’activité anti-tumorale est probablement due à l’activation de ERK1/2, un autre acteur majeur des voies de survie dans le CCR. Ce travail a permis de mettre en évidence de nouvelles activités de la PKC-β et de l’enzastaurine dont une boucle de rétrocontrôle inattendue entre PKC-β et ERK1/2. De plus, notre étude suggère que des combinaisons thérapeutiques associant l’enzastaurine à des inhibiteurs de ERK1/2 pourraient avoir un rationnel clinique.