Date : 2011
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2011
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : La prévalence de l’obésité ne cesse de croître dans les pays industrialisés et devient un véritable problème de santé publique. L’obésité associée à l’insulinorésistance sont des facteurs de risque de certain cancer. Le lien épidémiologique entre l’obésité et le carcinome hépatocellulaire (CHC) qui constitue la 3ème cause de mortalité par cancer dans le monde, n’est pas si évident. En effet, les mécanismes moléculaires à l’origine de cette association ne sont pas déterminés. L’obésité et l’alimentation riche en lipides présentes dans les pays industrialisés induisent des variations physiologiques importantes à l’origine entre autres, d’une augmentation des taux circulants de palmitate (acide gras saturé) et de l’oléate (acide gras mono-insaturé). En effet, une augmentation de 50 µM d’oléate chez les individus obèses est observée par rapport aux sujets de poids normal. Cette augmentation pourrait expliquer le lien épidémiologique entre obésité et augmentation de risque de développer un CHC. Le palmitate est connu pour ses effets toxiques sur les hépatocytes, à l’inverse de l’oléate, dont les effets sont encore très controversés. Quelques études montrent son implication dans l’invasion et la progression de certains cancers. Néanmoins, son effet pro-ou anti-tumoral n’est pas défini dans le CHC. Ce travail de thèse avait pour but d’étudier les effets et les mécanismes moléculaires impliqués dans la prolifération de cellules de CHC induit par l’oléate et indirectement par l’obésité. Nous avons soumis des cellules d’hépatocarcinome humain à différentes concentrations d’oléate, dont une « physiopathologique » de 50 µM. Nous avons montré que la voie mammalian Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) est responsable de la progression du cycle cellulaire et des effets prolifératifs de l’oléate en concentration physiopathologique. En effet, mTORC1 est un effecteur majeur de la transduction du signal en réponse aux nutriments, impliqué dans la prolifération, la croissance cellulaire et souvent dérégulé dans les cancers, dont le CHC. Par ailleurs, nous avons observé qu’en présence d’oléate, nos cellules deviennent résistantes à l’effet antiprolifératif de la rapamycine, un inhibiteur de la voie mTORC1 utilisé en thérapeutique. Les phospholipases D (PLD) produisent de l’acide phosphatidique (PA), capable d’activer mTORC1 et dans certain cas, de rendre cette kinase résistante à la rapamycine. Effectivement, l’oléate induit la production de PA, responsable de l’activation de la voie mTORC1/4E-BP1 et de l’augmentation de la prolifération des cellules d’hépatocarcinome. L’inhibition de la production de PA réverse la résistance à la rapamycine induite par l’oléate sur l’axe mTORC1/4E-BP1. Nos travaux ont mis en évidence que l’oléate constitue un lien moléculaire épidémiologique entre obésité et CHC, et aide à la compréhension moléculaire des effets de cet acide gras sur la progression du CHC. Par ailleurs, il est possible d’envisager de nouvelles perspectives pour la prévention et/ou le traitement de ce cancer, réputé chimio- et radio-résistant dont seule la résection chirurgicale constitue un traitement efficace à ce jour. En effet, le traitement du CHC par des inhibiteurs de PLD pourrait être envisagé et constituerait une alternative à l’utilisation de la rapamycine ou de ses dérivés, inefficaces en présence d’obésité ou d’insulinorésistance. De plus, nos résultats mèneront à d’éventuelles recommandations nutritionnelles pour la prévention primaire ou secondaire du cancer du foie.
Résumé / Abstract : Epidemiological and experimental evidence indicate that high-fat diet and obesity are associated with increased risk of liver cancer. As these tumor promoting actions may involve increased delivery of free fatty acids to the liver, we explored the effects of oleate treatment on signaling pathways and proliferation in HepG2 cells, which are human hepatoma cells prone to develop steatosis. We found that a low dose of oleate increased HepG2 cell proliferation, whereas a high dose inhibited it. In agreement with this, the low and high dose of oleate differentially affected major growth-promoting signaling pathways such as the MAPK or PKB pathways. However, the mTor pathway appeared to be the only one activated and inhibited by low and high dose of oleate, respectively. This suggested the potential involvement of mTor in oleate-mediated proliferative effects. Consistent with this hypothesis and the known role of mTor on translation regulation, the low and high dose of oleate increased and decreased, respectively, the translation of cell cycle regulators. Importantly, the mTor inhibitor rapamycin reduced the translation of those cell-cycle regulators and the proliferation of HepG2 cells in the absence of oleate, but not in its presence. Hence an oleate-mediated activation of phospholipases D (PLDs), which may render mTor rapamycin-resistant through the production of phosphatidic acid (PA), could be occurring. Indeed, inhibition of PLDs with butanol abolished oleate-mediated activation of the mTor pathway. Furthermore, inhibition of PLD restored rapamycin sensitivity of the translational regulator 4E-BP, the latter being the specific component of the mTor pathway to be rapamycin resistant in the presence of oleate. Altogether, our data show that hepatoma proliferation is stimulated through oleate-mediated mTor activation, which is rapamycin resistant. Based on this, we would like to suggest that rapamycin-derived mTor inhibitors will be of limited therapeutic use to treat hepatic tumor growth, particularly in the context of associated obesity.