Date : 2010
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2010
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Activateur tissulaire du plasminogène
Résumé / Abstract : L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une sérine protéase de 70 kDa impliquée dans la fibrinolyse, mais aussi dans le contrôle de la neurotransmission glutamatergique. Présent sous deux formes actives, simple-chaîne (sc-tPA, « proenzyme ») et double-chaîne (tc-tPA), il se démarque des autres protéases par une faible zymogénicité. Dans le compartiment vasculaire, la présence de fibrine stimule l’activité des sc- et tc-tPA à une même valeur envers leur substrat canonique, le plasminogène. Dans cette thèse, je me suis intéressé aux fonctions différentielles de ces deux tPA dans le contrôle de la signalisation glutamatergique au sein du parenchyme cérébral. J’ai mis en évidence au cours de ces travaux que seul le sc-tPA influençait la signalisation dépendante des récepteurs NMDA tant en conditions physiologiques (potentialisation à long terme) qu’en conditions pathologiques (excitotoxicité). La pro-neurotoxicité du tPA par augmentation de l’influx calcique et recrutement de la voie des MAP kinases (ERK(½)) liée aux récepteurs NMDA activés, est spécifique de la forme sc-tPA, impliquant le site de liaison à la lysine de son domaine kringle 2. En conditions physiologiques, seul le sc-tPA participe à l’établissement de la potentialisation à long terme. Nous apportons ici la première preuve d’un effet différentiel des formes sc- et tc-tPA. Cette propriété implique un contrôle cérébral strict de la disponibilité du sc-tPA et de sa maturation.
Résumé / Abstract : Tissue plasminogen activator (tPA) is a 70 kDa serine protease know to play crucial functions not only during fibrinolysis but also in the control of the glutamatergic signaling. Unlike other proteases, in the blood, the single-chain form of tPA (sc-tPA) displays an enzymatic activity similar to its cleaved two-chain form (tc-tPA) towards the conversion of plasminogen into plasmin. My PhD work aimed to determine whether sc- and tc-tPA may differentially influence glutamatergic signaling. Here, I have shown that the active single-chain tPA was the only one capable to promote NMDA receptors signaling both in physiological and pathological paradigms. Indeed, although sc-tPA potentiates NMDA-mediated calcium influx, NMDA-induced activation of MAP kinases (ERK(½)) and subsequent NMDA-mediated neuronal death, tc-tPA did not. This pro-neurotoxic effect of sc-tPA is dependent of the lysine binding site contained in its kringle 2 domain. Similarly, in physiological conditions, although sc-tPA promotes the NMDA-dependent CA1 long term potentiation, tc-tPA does not. Altogether these data are the first demonstration of a differential function of the sc- and the tc-tPA suggesting a subtle control of the conversion of sc-tPA into tc-tPA.