Le ciblage du couple B7-H1/B7.1 à l'aide de vecteurs adénoviraux : une nouvelle approche pour contrer l'immunoévasion tumorale? / Elodie Grellier ; sous la direction de Morvane Colin

Résumé / Abstract : La mise au point de thérapeutiques ciblées fait l’objet d’une attention majeure en oncologie. Cette approche, à l’inverse des thérapies standards, vise à détruire sélectivement les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. Les vecteurs adénoviraux, de par leurs propriétés naturelles à infecter les cellules, peuvent cibler des cellules cancéreuses et y faire exprimer un transgène afin d’induire leur destruction. L’identification de marqueurs des cellules cancéreuses est nécessaire au développement de vecteurs adénoviraux spécifiques. Certaines protéines surexprimées à la surface des cellules cancéreuses, tandis qu’elles le sont peu ou pas sur les cellules normales peuvent être des cibles thérapeutiques. C’est le cas de B7-H1, molécule qui inhibe la lyse descellules cancéreuses par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Nous avons démontré que le vecteur adénoviral HAdV-5-F2/BAdV-4 infecte très efficacement des cellules cancéreuses surexprimant B7-H1. Ce vecteur interagit avec B7.1, qui est constitutivement hétérodimérisé avec B7-H1. Cette interaction entre le vecteur et B7.1 modifie l’affinité du couple B7-H1/B7.1 et induit l’internalisation de la particule virale. L’hépatotropisme et la réponse inflammatoire liée à l’injection systémique d’un vecteur adénoviral sont deux effets indésirables qu’il est nécessaire de maîtriser avant d’envisager tout essai clinique. L’interaction du vecteur HAdV-5-F2/BAdV-4 avec les facteurs de coagulation sanguins FIX et FX est modifiée, ce qui induit une réduction de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires via la modification de son hépatotropisme. Son chimérisme prévient également sa neutralisation par les anticorps circulants augmentant ainsi sa biodisponibilité lors d’une primo-injection. L’ensemble de ces travaux a permis de définir avec précision le mécanisme d’interaction entre HAdV-5-F2/BAdV-4 et les cellules cancéreuses surexprimant B7-H1. L’efficacité et la spécificité de HAdV-5-F2/BAdV-4 devront par la suite être validées dans un protocole murin d’éradication de cellules cancéreuses surexprimant B7-H1. Une approche originale consisterait à faire exprimer la partie soluble de PD-1 (sPD-1) par le vecteur HAdV-5-F2/BAdV-4. Les cellules cancéreuses infectées secrèteraient alors sPD-1 qui, par un effet autocrine et paracrine, bloquerait B7-H1 et restaurerait l'activité cytotoxique des CTL à leur encontre.