Date : 2009
Editeur / Publisher : [s.l.] : [s.n.] , 2009
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Langue / Language : anglais / English
Résumé / Abstract : Chez l’homme, plusieurs mutations dans le gène hANTI codant le transporteur ATP/ADP mitochondrial sont associées à des cas d’ophtalmoplégie progressive autosomale dominante (adPEO) caractérisés par l’accumulation de délétions de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Le mécanisme responsable de cette instabilité est encore obscur. Deux hypothèses sont proposées, l’une stipule que l’effet primaire des mutations est de découpler le membrane interne mitochondriale, ce qui secondairement entraîne une déstabilisation de l’ANDmt, l’autre propose que l’effet primaire des mutations est perturber le pool de nucléotides adényliniques , ce qui entraine la déstabilisation de l’ ADNmt. En utilisant le modèle Podospora anserina, j’ai montré que les mutations humaines A114P, L98P et V289M introduites dans le gène homologue PaAnt sont responsables de défauts de croissance, d’une diminutions de la production de radicaux libres (ROS), d’une chute du potentiel du membrane (∆ψ) et de l’accumulation de larges délétions de l’ADNmt entraînant une mort prématurée. J’ai également montré que l’instabilité de l’ADNmt des mutations M106P et A121P ne peut s’expliquer uniquement par une chute du ∆ψ ni par une augmentation du ROS comme il est généralement proposé puisque cette instabilité est supprimée sans restauration du ∆ψ et des ROS en présence d’un allèle du gène rmp1 impliqué dans le cross-talk mitochondrie-noyau et d’un allèle du gène AS1 codant une sous unité du ribosome cytosolique. L’instabilité de l’ADNmt associée à la mutation S296M n’est supprimée par aucun des 2 allèles. Ces résultats illustrent le rôle central du fond génétique dans le développement des ces pathologies.
Résumé / Abstract : In humans, several mutations in the adenine nucleotide translocase gene ANT1 are associated mtDNA deletions and autosomal dominant forms of progressive external ophthalmoplegia (adPEO). The mechanisms underlying mtDNA instability are still obscure. Two hypotheses are currently proposed. One suggests that pathogenic mutations primary uncouple the mitochondrial inner membrane,which secondary cause mtDNA instability and the second suggest that the primary effect of the pathogenic mutations is the perturbation of the mitochondrial adenine nucleotide pool, which causes increase in mtDNA instability. Using the model system Podospora anserina, I showed that the three adPEO-associated mutations equivalent to A114P, L98P and V289M introduced into the P.anserina ANT1 ortholog dominantly cause severe growth defects, decreased reactive oxygen species production (ROS), decreased mitochondrial inner membrane potential (∆ψ) and accumulation of large-scale mtDNA deletions leading to premature death. Interestingly, I showed that for the M106P and A121P mutant alleles, the associated mtDNA instability cannot be attributed only to a reduced membrane potential or increased ROS level as it is generally proposed since in can be suppressed without restoration of th ∆ψ or the ROS level.This suppression was obtained by an allele of the rmp1 gene involved in nucleo-mitochondrial cross talk and also by an allele of the AS1 gene encoding a cytosolic ribosomal protein. In contrast, mtDNA instability caused by the S296M mutation was not suppressed by these alleles. These results put also in forward the central role of the genetic background in developing a disease.