Date : 2009
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2009
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Cytokines -- métabolisme -- Dissertation universitaire
Médiateurs de l'inflammation -- Dissertation universitaire
Activation des macrophages -- Dissertation universitaire
Récepteur alpha des oestrogènes -- Dissertation universitaire
Résumé / Abstract : Il est établi que les œstrogènes influencent les réponses immunes et inflammatoires au cours de divers processus physiologiques et physiopathologiques. Afin de mieux caractériser les effets des œstrogènes sur le système immuno-inflammatoire, nous avons étudié les conséquences de l'exposition chronique à l'œstradiol (E2) in vivo sur les macrophages et leurs capacités de réponses inflammatoires. Des souris C57BI/6J ovariectomisées ont été traitées pendant 4 semaines avec des doses physiologiques et stables d'E2, dans le but d'étudier les réponses inflammatoires des macrophages péritonéaux suite à leur activation ex vivo par des LPS ou in vivo par l'injection de thioglycolate. Dans ces deux conditions d'activation, nous montrons que I'E2 majore l'expression de cytokines pro-inflammatoires induite par l'activation du TLR4 ou par le thioglycolate. Cet effet pro-inflammatoire de l'hormone semble être expliqué, au moins en partie, par l'inhibition de la voie de signalisation PI3K/Akt, régulateur négatif de l'activation des TLR. Nous montrons également que les concentrations endogènes d'oestrogènes sont suffisantes pour produire cet effet proinflammatoire dans les deux situations expérimentales. Enfin, des travaux sur différents modèles de souris, où l'expression du récepteur des œstrogènes alpha est invalidé soit dans l'organisme entier, soit dans le compartiment hématopoïétique ou encore exclusivement dans les cellules myéloïdes, nous ont permis de montrer que l'effet pro-inflammatoire de PE2 nécessite l'expression de ce récepteur dans les macrophages. Ces données constituent une première preuve d'un effet direct de I'E2 sur les réponses inflammatoires des macrophages in vivo.
Résumé / Abstract : It's well established that estrogens influence immune and inflammatory responses during various physiologic and physiopathologic processes. In order to define the effects of estrogens on the immuno-inflammatory System, we have studied the consequences of a chronic exposure to estradiol (E2) in vivo on macrophages and their capacity to produce inflammatory responses. Ovariectomized C57BI/6J mice were treated for 4 weeks with physiological and stable doses of E2 to study the inflammatory responses of peritoneal macrophages, activated ex vivo by LPS or in vivo by an intraperitoneal injection of thioglycolate. In both conditions, we show that E2 exacerbates the expression of pro-inflammatory cytokines induced by the activation of TLR4 or by thioglycolate. This pro-inflammatory effect of the hormone appears to be explained, at least in part, by the inhibition of the PI3K/Akt signalling pathway which negatively regulates the TLR4 activation. We show also that endogenous concentrations of estrogens are sufficient to produce this pro-inflammatory effect in both experimental situations. Finally, experiments on different mice models, where the expression of estrogen receptor alpha is abolished either in the whole organism, in hematopoietic compartment or exclusively in myeloid cells, allowed us to conclude that the pro-inflammatory effect of E2 needs the expression of estrogen receptor alpha in macrophages. These data provide a new evidence of a direct effect of E2 on macrophage inflammatory responses.