Date : 2008
Editeur / Publisher : Montpellier : Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques du Languedoc , 2008
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Ganglions sensitifs des nerfs spinaux -- Dissertation universitaire
Résumé / Abstract : La lésion nerveuse périphérique conduit à des remaniements cellulaires et moléculaires des neurones sensitifs nécessaires à une régénération fonctionnelle. La lésion peut conduire à des neuropathies post traumatiques responsables de douleurs chroniques et de comportements ataxiques. Au cours de ma thèse j'ai étudié le rôle de l'homéostasie chlorure (HC) des neurones de ganglions rachidiens dorsaux (GRD) dans les processus de régénération et d'induction de douleurs inflammatoires. Les mesures des concentrations intracellulaire en ions chlorure ([Cl-]i) ont été réalisées sur des cultures primaires de neurones. J'ai montré que la lésion du nerf sciatique (in vivo) induit la phosphorylation du co-transporteur membranaire Na+-K+-2Cl- (NKCC1) dans les neurones sensitifs de GRD. Cette phosphorylation entraîne son activation qui provoque l'augmentation de la [Cl-]i. L'inhibition pharmacologique par le bumétanide et l'invalidation génétique de NKCC1 conduit à une diminution de la vitesse de la repousse des neurites. NKCC1 apparaît donc comme un acteur clé dans les mécanismes de régénération nerveuse périphérique. L'étude des voies de signalisation intracellulaire impliquées dans la phosphorylation du co-transporteur suggère un rôle majeur de l'interleukine 6 dans l'activation de ces voies et donc dans les mécanismes de réparation nerveuse. En parallèle l'étude des douleurs inflammatoires révèle dans un modèle d'arthrite rhumatoïde murin, une augmentation de l'HC dans les neurones sensitifs. Ainsi, ces travaux montrent pour la première fois que la modulation de l'HC participe aux mécanismes de régénération nerveuse et probablement dans ceux de l'induction de douleurs inflammatoires
Résumé / Abstract : Peripheral nerve injury induces cellular and molecular changes in order to produce functional regeneration. This phenomenon can conduct to post traumatic neuropathies that are responsible for chronic pain and ataxic comportment. During my thesis I have analysed the role of chloride homeostasis in an in vitro model of sensory neuron regeneration and in inflammatory pain. My work showed that sciatic nerve injury in adult mice induced a two-fold increase in the intracellular chloride concentrations of axotomized sensory neurons. I demonstrated that phosphorylation of the Na-K-Cl co-transporter NKCC1 was responsible for this increase. In addition, NKCC1 inhibition led to a decrease in the growth velocity of neurites of axotomized neurons, emphasizing a fundamental role of NKCC1 in the regeneration process. I also elucidated the intracellular signalling pathway leading to NKCC1 phosphorylation and showed a fundamental role of interleukine 6 in the activation of those pathways. In parallel studying inflammatory pain in a mouse model revealed that the rheumatoid arthritis affects chloride homeostasis in peripheral sensory neurons. This change in chloride homeostasis could take part in the induction of pain. Therefore, this work shows for the first time that chloride homeostasis participated in the mechanism of nerve regeneration and likely inflammatory pain process