Date : 2008
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2008
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Thérapie antirétrovirale hautement active
Répétition terminale longue du VIH
Résumé / Abstract : L'objet de cette thèse a consisté à étudier les mécanismes de persistance du VIH chez les patients sous traitement antirétroviral efficace et prolongé. Chez ces patients, il persiste un pool de lymphocytes T CD4 quiescents infectés de manière latente par du virus intégré et compétent pour la réplication. Ce réservoir lymphocytaire latent est impliqué dans la reprise systématique de la réplication virale après arrêt thérapeutique. Nous avons détecté chez des patients sous traitement efficace depuis plus de 7 ans, la présence de cellules T régulatrices (Tregs) CD4⁺CD25hiFoxP3⁺ quiescentes au sein de ce réservoir à une fréquence jusqu'à 8 fois supérieure à celle observée au niveau des cellules T CD4⁺CD25⁻ quiescentes. La demi-vie de décroissance du réservoir Treg est équivalente à celle du réservoir non-Treg se situant aux alentours de 20 mois. I/anergie partielle de ces cellules et leurs propriétés inhibitrices vis à vis de la cytotoxicité T CD8 pourraient expliquer ce phénomène. Nous avons montré in vitro l'intérêt de l'utilisation des inhibiteurs de FHistone Désacétylase qui entraînent une activation de l'expression virale sans activation cellulaire, rendant ces cellules accessibles à la destruction par l'action cytotoxique des cellules T CD8. Dans ce travail, nous avons également démontré que les ADN viraux épisomaux double LTR avaient une stabilité limitée et pourraient être utilisés comme marqueur de réplication résiduelle du VIH chez les patients sous traitement antirétroviral efficace et prolongé.
Résumé / Abstract : The aim of our work was to study the mechanisms for HIV persistance in patients on long-term and effective HAART. During long-term HAART, HIV persists latently in a small pool of resting long-lived CD4 T cells. This invariably leads to rebound viral replication when HAART is discontinued and represents a major barrier to curing the infection. Here we examined the place of quiescent CD25hi FoxP3⁺ regulatory CD4 T cells (Tregs) in this latent reservoir Even after 8 years of effective HAART, we found latently infected Tregs with integrated replication-competent virus. Regardless of the time on HAART, latently infected cells appear more abundant in the Treg subset than in non-Tregs. This may be related to Treg features such as hyporesponsiveness and inhibition of cytotoxic T lymphocyte-related functions upon activation. The estimated half-life of the Treg and non-Treg reservoirs was similar, at 20 and 23 months respectively. We have demonstrated in vitro the effectiveness of the Histone deacetylase inhibitors in inducing viral expression in quiescent Tregs without full cell activation, making them accessible to CTL In this work, we also demonstrated that double LTR episomal HIV DNA was not stable and should be considered as potential markers of residual HIV replication during HAART