Date : 2008
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2008
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Régulation de l'expression des gènes tumoraux
Protéine EWS de liaison à l'ARN
Résumé / Abstract : L'objectif de ma thèse a été d'étudier la relevance physiopathologique du couplage entre la transcription et l'épissage dans les cancers. Pour cela, j'ai travaillé sur deux modèles. Premièrement, le facteur de transcription EWS-FLI1, qui est responsable de 85% des sarcomes d'Ewing et deuxièmement, la camptothécine qui est un agent génotoxique utilisé en chimiothérapie. Dans la première partie de ma thèse, j'ai montré que, tandis qu'EWS-FLM stimule la transcription du proto-oncogène Cycline D1, il affecte la maturation des transcrits de la Cycline D1 en altérant la dynamique de l'ARM Polymérase II le long du gène. Cette altération entraîne une forte expression de l'isoforme oncogénique Cycline D1b dans des lignées et des tumeurs de sarcomes d'Ewing. Cette étude montre qu'une altération de la transcription, par un facteur de transcription muté, affecte l'épissage dans le cancer. Dans la seconde partie de ma thèse, alors que j'étudiais l'induction p53-dépendante du gène MDM2 en réponse à la camptothécine, j'ai montré que cette drogue affecte massivement l'épissage co-transcriptionnel des transcrits MDM2, qui codent pour le principal répresseur de p53. Cette altération de l'épissage de MDM2 est rapide, réversible et p53-indépendante, et par conséquent, la protéine MDM2 n'est induite que lorsque le stress est retiré, ce qui permet alors de diminuer p53. Dans l'ensemble, mes résultats montrent que des altérations co-transcriptionnelles de l'épissage jouent un rôle dans la régulation de l'expression des gènes, par des oncogènes et des stress, dans les cancers.
Résumé / Abstract : The objective of my thesis was to study the physio-pathological relevance of the coupling between transcription and splicing in cancer. For this, I worked on two models: firstly, the transcription factor EWS-FLI1, which is responsible for 85 % of Ewing sarcomas; and secondly, camptothecin which is a genotoxic agent used in chemotherapy. In the first part of my thesis, I showed that while stimulating the transcription of the Cyclin D1 proto-oncogene, EWS-FLI1 alters the processing of Cyclin D1 transcripts through an alteration of RNA polymerase II dynamics over the gene. This results in elevated expression of the oncogenic Cyclin D1b protein isoform in Ewing sarcoma cells and tumors. This result shows that an alteration of transcription by a mutated transcription factor can lead to an alteration of splicing in cancer. In the second part of my thesis, while examining the p53-dependent induction of the MDM2 gene expression by camptothecin, I showed that this drug strongly affects the cotranscriptional splicing of MDM2 transcripts, which encode a major repressor of p53. This alteration of MDM2 splicing is fast, reversible and independent of p53, and therefore thé MDM2 protein is only induced when camptothecin is withdrawed, allowing in turn the shut down of p53. Altogether, my results show that alterations of cotranscripional splicing play a role in the regulation of gene expression by oncogenes and stresses in cancer.