Date : 2007
Editeur / Publisher : [s.l.] : [s.n.] , 2007
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : L’hypertrophie cardiaque pathologique se développe au cours d’un mécanisme plus général dit remodelage myocardique. Ce remodelage est un phénomène complexe qui se met en place au décours de pathologies comme l’infarctus du myocarde, une insuffisance valvulaire, une myocardite due à un agent infectieux ou l’hypertension artérielle. Le rôle potentiel de la sérotonine et de ces récepteurs dans cette pathologie a été jusqu’à présent très peu étudié. Cependant, plusieurs travaux ont démontré la capacité anti-hypertrophique en pathologie humaine d’un antagoniste non-sélectif des récepteurs 5-HT2, la kétansérine, mais son utilisation fut arrêtée au début des années 90 car plusieurs cas d’allongement du QT et de torsades de pointe furent rapportés. Plus tard, différents travaux ont attribué ces effets délétères à une action de la kétansérine sur des canaux ioniques voltage dépendants indépendamment de son effet antagoniste des récepteurs 5-HT2. Un rôle éventuel des récepteurs 5-HT2 dans l’hypertrophie cardiaque a été à nouveau soupçonné par la génération dans notre laboratoire de souris transgéniques pour le récepteur 5-HT2B. En effet, nous avons montré que des souris invalidées pour le 5-HT2B (KO) présentent une cardiomyopathie dilatée sans hypertrophie compensatrice mais aussi que des souris surexprimants le récepteur 5-HT2B dans les cardiomyocytes développent une hypertrophie ventriculaire gauche. Nous nous sommes alors intéressés au rôle éventuel de ce récepteur 5-HT2B dans des modèles d’hypertrophie cardiaque pathologique chez la souris. Dans un premier temps, nous avons montré que le blocage génétique (souris KO) ou pharmacologique du récepteur du 5-HT2B permet de prévenir la survenue d’une hypertrophie induite par la perfusion d’isoprénaline ou d’angiotensine II chez la souris. Les fibroblastes cardiaques jouant un rôle important dans les réponses hypertrophiques, nous avons ensuite montré que le blocage du récepteur 5-HT2B permet de prévenir la libération de cytokines à capacité hypertrophique par le fibroblaste cardiaque adulte, inhibition qui pourrait expliquer l’absence d’hypertrophie cardiaque observée in vivo chez les souris KO ou en présence de l’antagoniste 5-HT2B (SB206553). Par la suite, nous avons mis en évidence que l’absence d’hypertrophie cardiaque beta-adrénergique dépendante chez les souris KO globale est en réalité due à l’absence du récepteur 5-HT2B, non pas sur les cardiomyocytes, mais sur les cellules non-cardiomyocytes puisque des souris exprimant le récepteur 5-HT2B uniquement dans les cardiomyocytes ne développent pas d’hypertrophie suite à une perfusion d’isoprénaline. Par ailleurs, nous avons défini qu’il existe un mécanisme de transinhibition entre les récepteurs 5-HT2B et AT-1 de l’angiotensine II dans les fibroblastes cardiaques. En effet, un antagoniste d’un récepteur est capable de bloquer l’activation de l’autre et inversement. Enfin, nous avons montré que la libération de cytokines induite par la stimulation de ces deux récepteurs est dépendante de la transactivation du récepteur à l’EGF, elle-même sous la dépendance du clivage du HB-EGF par des enzymes de type métalloprotéinases. Nous avons donc montré que le récepteur 5-HT2B joue un rôle majeur dans l’hypertrophie cardiaque pathologique. Ce travail permet de suggérer l’utilisation d’antagoniste sélectif du récepteur 5-HT2B en thérapie humaine pour prévenir ou réduire l’hypertrophie cardiaque pathologique. L’hypertrophie cardiaque pathologique se développe au cours d’un mécanisme plus général dit remodelage myocardique. Ce remodelage est un phénomène complexe qui se met en place au décours de pathologies comme l’infarctus du myocarde, une insuffisance valvulaire, une myocardite due à un agent infectieux ou l’hypertension artérielle. Le rôle potentiel de la sérotonine et de ces récepteurs dans cette pathologie a été jusqu’à présent très peu étudié. Cependant, plusieurs travaux ont démontré la capacité anti-hypertrophique en pathologie humaine d’un antagoniste non-sélectif des récepteurs 5-HT2, la kétansérine, mais son utilisation fut arrêtée au début des années 90 car plusieurs cas d’allongement du QT et de torsades de pointe furent rapportés. Plus tard, différents travaux ont attribué ces effets délétères à une action de la kétansérine sur des canaux ioniques voltage dépendants indépendamment de son effet antagoniste des récepteurs 5-HT2. Un rôle éventuel des récepteurs 5-HT2 dans l’hypertrophie cardiaque a été à nouveau soupçonné par la génération dans notre laboratoire de souris transgéniques pour le récepteur 5-HT2B. En effet, nous avons montré que des souris invalidées pour le 5-HT2B (KO) présentent une cardiomyopathie dilatée sans hypertrophie compensatrice mais aussi que des souris surexprimants le récepteur 5-HT2B dans les cardiomyocytes développent une hypertrophie ventriculaire gauche. Nous nous sommes alors intéressés au rôle éventuel de ce récepteur 5-HT2B dans des modèles d’hypertrophie cardiaque pathologique chez la souris. Dans un premier temps, nous avons montré que le blocage génétique (souris KO) ou pharmacologique du récepteur du 5-HT2B permet de prévenir la survenue d’une hypertrophie induite par la perfusion d’isoprénaline ou d’angiotensine II chez la souris. Les fibroblastes cardiaques jouant un rôle important dans les réponses hypertrophiques, nous avons ensuite montré que le blocage du récepteur 5-HT2B permet de prévenir la libération de cytokines à capacité hypertrophique par le fibroblaste cardiaque adulte, inhibition qui pourrait expliquer l’absence d’hypertrophie cardiaque observée in vivo chez les souris KO ou en présence de l’antagoniste 5-HT2B (SB206553). Par la suite, nous avons mis en évidence que l’absence d’hypertrophie cardiaque beta-adrénergique dépendante chez les souris KO globale est en réalité due à l’absence du récepteur 5-HT2B, non pas sur les cardiomyocytes, mais sur les cellules non-cardiomyocytes puisque des souris exprimant le récepteur 5-HT2B uniquement dans les cardiomyocytes ne développent pas d’hypertrophie suite à une perfusion d’isoprénaline. Par ailleurs, nous avons défini qu’il existe un mécanisme de transinhibition entre les récepteurs 5-HT2B et AT-1 de l’angiotensine II dans les fibroblastes cardiaques. En effet, un antagoniste d’un récepteur est capable de bloquer l’activation de l’autre et inversement. Enfin, nous avons montré que la libération de cytokines induite par la stimulation de ces deux récepteurs est dépendante de la transactivation du récepteur à l’EGF, elle-même sous la dépendance du clivage du HB-EGF par des enzymes de type métalloprotéinases. Nous avons donc montré que le récepteur 5-HT2B joue un rôle majeur dans l’hypertrophie cardiaque pathologique. Ce travail permet de suggérer l’utilisation d’antagoniste sélectif du récepteur 5-HT2B en thérapie humaine pour prévenir ou réduire l’hypertrophie cardiaque pathologique.