Date : 2008
Editeur / Publisher : Montpellier : Université de Montpellier 2 Sciences et Techniques du Languedoc , 2008
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : Les papillomavirus humains (HPV) sont des virus qui infectent spécifiquement les épithelia de la peau ou des muqueuses. Certains types de HPV (comme HPV16 et HPV18) sont associés au cancer du col de l'utérus qui est la seconde cause de cancer chez la femme dans le monde. Récemment, deux vaccins prophylactiques à base de VLP (Virus Like Particles) ont été développés pour lutter contre les infections à HPV. Cependant, dans les pays en voie de développement où est localisé la majorité des cancers du col de l'utérus, ces vaccins ne sont pas adaptés. Tout d'abord, la vaccination actuelle nécessite plusieurs injections intramusculaires. L'immunisation par voie muqueuse présente l'avantage de ne pas utiliser de seringues et de permettre l'induction d'IgA secrétoires dans les muqueuses Nous avons donc décidé de tester les différentes voies alternatives muqueuses en vaccinant des souris. L'immunisation par voie vaginale ou rectale, avec des VLP et en présence d'adjuvants, s'est montrée très prometteuses. Deuxièmement, le vaccin idéal doit être bon marché et donc facile à produire. Nous avons utilisé des salmonelles comme vecteur vivant afin de permettre l'assemblement des VLPs, dont S.typhi Ty21a, vaccin actuel contre la typhoïde. Les souches recombinantes Ty21a kanL1S et Ty21a 18L1a ont permis d'induire des titres d'anticorps neutralisants anti-HPV16 et HPV18, respectivement, dans le sérum et les secrétions de souris. S.typhi Ty21a kanL1S, sera d'ailleurs prochainement testée dans un essai clinique. Pour éliminer le problème de spécificité des VLPs, nous avons décidé également d'élaborer un vaccin basé sur la protéine mineure de la capside d'HPV (L2) qui induirait des anticorps capables de neutraliser plusieurs types d'HPV. Les premiers résultats se sont avérés décevants. Dans une dernière partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes par lesquels l'oncogène E7 de HPV16 perturbait le point de contrôle en G2/M chez les cellules humaines
Résumé / Abstract : Human papillomaviruses (HPV) are a group of viruses that show specificity for epithelia of the skin and mucous membranes. Certain types of HPV (as HPV16 and HPV18) are associated with cervical cancer, which is the second most common cause of cancer death for women worldwide. Recently, two prophylactic vaccines based on virus-like particles (VLP) have been developed in order to decrease the incidence of HPV infections. However, in the developing countries, which have the highest incidence of cervical cancer, these vaccines are not widely used, for multiple reasons. Firstly, current vaccinations necessitate repeated intramuscular injections. Therefore, vaccination administrated via mucous would present the important advantage of no requirement for syringes and the induction of secretory IgA in the mucous. For this reason, we decided to test different alternative methods of vaccine administration in mice. Vaginal and rectal ways of immunisation, using VLPs in the presence of adjuvants, have proved most promising. Secondly, an ideal vaccine should be cheap and thus easy to produce. We have used Salmonella as live vectors, to allow VLPs assembly. Strain S. typhi Ty21a, the current vaccine against typhoid, was tested. Strains Ty21a kan L1S and Ty21a 18L1a lead to induction of neutralizing levels of antibodies against HPV16 and HPV-18, respectively, in serum and secretions of mice. S. typhi Ty21a kanL1S is going to be tested in a clinical trial. Moreover, to circumvent the problem of VLP specificity, we decided to develop a vaccine based on the minor HPV capsid protein (L2), which would induce antibodies capable of neutralizing different types of HPV. However, preliminary results proved disappointing. Finally, we studied mechanisms of HPV16 oncogene E7 interference with the G2/M checkpoint in human cells