Date : 2008
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2008
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : anglais / English
Polymorphisme de nucléotide simple
Résumé / Abstract : La détection de l'action de la sélection naturelle sur le génome humain représente un outil puissant pour identifier des régions génomiques ayant joué un rôle biologique majeur dans la survie de notre espèce et qui peuvent également être associées à la susceptibilité aux maladies. Étant donné que les maladies infectieuses ont été un facteur de sélection majeur dans l'évolution de l'homme, l'identification de loci impliqués dans la réponse immunitaire qui ont été ciblés par la sélection naturelle peut d'une part apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes de défense immunologique et d'autre part identifier des voies de signalisation immunologiques jouant un rôle important dans la résistance aux pathogènes. Nous avons étudié dans quelle mesure la sélection naturelle a modulé les profils de diversité génétique des récepteurs de l'immunité innée DC-S/G/V, L-S/GA/, MBL2 et la famille des récepteurs Toll-like (TLRs) humains. Nous avons montré que les différents acteurs de la réponse immunitaire ont suivi des processus évolutifs entièrement différents. À l'échelle du génome entier, à travers des analyses du degré de différentiation des populations pour ~22.8 million SNPs (Consortium HapMap), nous avons montré que la sélection positive a ciblé des régions géniques, principalement au niveau des variants soit non-synonymes soit localisés dans des régions régulatrices en 5'. Dans leur ensemble, nos différentes études ont montré que la sélection naturelle a significativement influencé l'évolution récente de notre espèce, et que les pressions de sélection exercées par les agents infectieux ont été particulièrement importantes dans le façonnement de la diversité du génome humain.
Résumé / Abstract : Inferences concerning the action of natural selection in the human genome provide a powerful tool for predicting regions of the genome potentially associated with disease. As infectious diseases have exerted, and exert, a strong selective pressure in the human genome, the identification of selected loci or variants of immunity-related genes may provide insight into immunological defence mechanisms and highlight host pathways playing an important role in pathogen résistance. Here, we have characterized the evolutionary forces shaping the current patterns of genetic diversity of the innate immune receptors DC-S/G/V, L-S/GA/, MBL2 and the ten members of the human Toll-like receptor (TLR) family. We have shown that these different players of the innate immune System have gone through completely different evolutionary processes. At the genome-wide level, through the analyses of the degree of population differentiation of the HapMap SNP data (~2.8 million SNPs), we have shown that positive selection has ensured the regional adaptation of human populations by increasing population differentiation in gene regions, primarily at non-synonymous and 5'-UTR variants. These genome-wide analyses have identified a fraction of loci that have contributed, and probably still contribute, to the morphological and disease-related phenotypic diversity of modem human populations. Taken together, our different studies have shown that natural selection has been a significant driving force on the recent evolution of our species and that selective pressures imposed by infectious disease have been particularly important in driving human genome diversity.