Date : 2007
Editeur / Publisher : [S. l.] : [s. n.] , 2007
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Langue / Language : anglais / English
Résumé / Abstract : Les neurones des ganglions rachidiens sont impliqués dans la perception de l'environnement interne et du monde extérieur. Parmi ces neurones les nocicepteurs sont spécialisés dans la détection des stimulations douloureuses et expriment sélectivement la sous-unité Nav1.9 des canaux sodium dépendant du potentiel. L'inactivation chez la souris du gène codant pour la sous-unité Nav1.9 montre que ce canal est impliqué dans l'hyperalgésie périphérique inflammatoire. Mon travail de thèse a eu pour but de définir les caractéristiques du canal Nav1.9, son rôle dans l'excitabilité des nocicepteurs et dans la transduction des informations sensorielles, sa modulation par les seconds messagers et par les médiateurs de l'inflammation. Le courant Nav1.9 est un courant sodium résistant à la tétrodotoxine. Il est atypique dans la mesure où il possède des cinétiques d’activation et d’inactivation lentes, une large composante persistante et il s’active à des potentiels plus négatifs que le seuil d'émission des potentiels d'action. Il n'est donc pas impliqué dans les fonctions de genèse et de propagation des potentiels d'action habituellement dévolues aux canaux sodium. L'utilisation de souris Nav1.9-/- nous a permis de définir sans ambiguïté les propriétés de ce courant. Nous avons défini une pharmacologie spécifique permettant de séparer les courants Nav1.9 des courants calcium de type T. Il apparaît que Nav1.9 est exprimé dans trois populations de nocicepteurs aux signatures électrophysiologiques distinctes. En associant la détection des courants Nav1.9 à celle des courants mécanosensibles, et des courants TRPV1 impliqués dans la détection des températures élevées, nous montrons que Nav1.9 est exprimé dans les mécanonocicepteurs, les thermonocicepteurs et les nocicepteurs polymodaux. Dans ces neurones, Nav1.9 est adressé à la périphérie, au niveau des terminaisons libres, ce qui est cohérent avec son rôle dans l'inflammation périphérique. La stimulation des protéines G par le GTPγS ou l’ajout d'ions fluorures dans le milieu intracellulaire déplace la dépendance au potentiel du canal Nav1.9 vers des potentiels négatifs. Cette facilitation de l’activation amplifie les stimulations infraliminaires, génère des plateaux dépolarisants sur lesquels se greffent des potentiels d'action et induit des comportements électrophysiologiques bistables. Les neurones alternent entre des états silencieux et de décharge en bouffées. Les protéines G sont impliquées dans les voies de signalisation des facteurs de l’inflammation, il est donc vraisemblable que cette modulation mime les modifications qui surviennent dans l'inflammation. Ces données suggèrent que Nav1.9 intervient dans la sensibilisation périphérique et dans l’abaissement du seuil douloureux observés dans l’hyperalgésie thermique et mécanique d’origine inflammatoire. Les caractéristiques du canal Nav1.9 en font un acteur majeur de la sensibilisation périphérique des nocicepteurs. Bien que le mode d'action des médiateurs de l’inflammation reste à définir, la modulation des canaux Nav1.9 augmente l'excitabilité des nocicepteurs indépendamment de la nature du stimulus excitateur, qu'il soit mécanique, thermique ou chimique. Ce canal semble donc jouer un rôle d’amplificateur des informations sensorielles nociceptives. Son expression limitée aux nocicepteurs et son implication dans les processus inflammatoires en font une cible thérapeutique prometteuse pour traiter les syndromes douloureux d’origine inflammatoire.