Date : 2007
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2007
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : anglais / English
Polyarthrite rhumatoïde -- Thérapie génique
Polyarthrite rhumatoïde -- Dissertation universitaire
Thérapie génétique -- Dissertation universitaire
Vecteurs génétiques -- Dissertation universitaire
Interférence par ARN -- Dissertation universitaire
Petit ARN interférent -- Dissertation universitaire
Résumé / Abstract : La polyarthrite rhumatoïde (PR) étant le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques, elle reste un problème de santé publique majeur. Malgré les avancées majeures réalisées ces dix dernières années dans le cadre du traitement de cette pathologie, les outils de diagnostic et de traitement nécessitent encore des améliorations. Bien que l'analyse du rapport bénéfice-risque soit en faveur de l'utilisation des biothérapies anti-TNF, celles-ci ne sont pas dépourvues d'effets secondaires indésirables, conduisant à l'arrêt du traitement. La thérapie génique offre une alternative thérapeutique possible pour les patients réfractaires aux traitements actuels. Bien que les premiers essais cliniques de thérapie génique dans la PR soient encourageants, de nombreux obstacles restent à surmonter. Le projet de cette thèse vise à développer de nouveaux vecteurs viraux et non viraux pour une immunothérapie anti-inflammatoire dans la PR par thérapie génique. Différents vecteurs ont été développés pour une administration systémique ou locale du gène thérapeutique, et leur efficacité respective comparée. Le sérotype 5 de l'AAV (adeno-associated virus) s'est révélé être le plus efficace pour transduire la synoviale rhumatoïde. Afin de finement réguler l'expression du gène thérapeutique en fonction des poussées inflammatoires, celle-ci a été mise sous contrôle d'un promoteur chimérique inductible par l'inflammation. Cette approche a été validée dans le modèle expérimental de l'arthrite au collagène chez la souris exprimant un récepteur chimérique soluble du TNF. Une deuxième approche visant une régulation post-transcriptionnelle du TNF en utilisant l'interférence à l'ARN a été développée. Le défi de cette nouvelle technologie est la livraison in vivo des petits ARN interférents (siRNA). Cet obstacle a été surmonté en complexant ces molécules avec une formulation de lipides cationiques et d'ADN. L'injection hebdomadaire du siRNA lipocomplexé dans le modèle expérimental d'arthrite a pour effet de diminuer l'incidence de l'arthrite et la progression de la maladie, mise en évidence par une évaluation clinique et biologique des groupes soumis au traitement. L'aboutissement de ces deux stratégies décrites était la conception d'un vecteur AAV5 exprimant un siRNA en épingle à cheveux dirigés contre l'ARN messager du TNF montrant ainsi un effet thérapeutique significatif en essai pré-clinique. Ce travail a permis la mise en place de différents outils pour une thérapie génique anti-inflammatoire ciblée dans la PR et le dépôt d'un brevet.