Date : 2006
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2006
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Langue / Language : anglais / English
Résumé / Abstract : De multiples facteurs, environnementaux et génétiques, interviennent dans la réponse aux médicaments. La pharmacogénétique a pour but ultime l’optimisation et l’individualisation des traitements médicamenteux. La variabilité interindividuelle du métabolisme représente une part importante dans la variabilité de la pharmacocinétique des médicaments. Cette variabilité du métabolisme peut être expliquée par la variabilité de l’activité des isoformes de la superfamille des cytochromes P450. La première partie de ce travail a consisté à développer une stratégie PCR-SSCP de recherche et d’identification de mutations du gène CYP3A5. Cette étude nous a permis de détecter 18 mutations dont 4 nouvelles, et d’identifier 70% de sujets non expresseurs (CYP3A5*3/*3 ou *3/*6). Ainsi, le caractère polymorphe de ce gène a été confirmé. Par ailleurs, la variabilité interethnique de ce polymorphisme a été appréhendée avec l’étude de populations française, gabonaise et tunisienne. La deuxième partie de notre travail a été conduite dans le but de rechercher si la variabilité pharmacocinétique des immunosuppresseurs, ciclosporine A et tacrolimus, pouvait être en partie liée à une origine génétique. Aucune relation significative n’a pu être mise en évidence entre le génotype CYP3A5*3 et la pharmacocinétique de la CsA. Ainsi, afin d’évaluer l’impact de ce polymorphisme sur le profil métabolique de la CsA, nous avons développé une technique CLHP-SM/SM. Nous ne retrouvons pas de relation entre les variations génétiques du CYP3A5 et la biotransformation de la CsA. En revanche, les résultats concernant le tacrolimus, sont en faveur d’une relation pharmacogénétique/pharmacocinétique. Nos résultats confirment que l’impact du polymorphisme génétique du CYP3A5 sur la pharmacocinétique des immunosuppresseurs dépend du substrat (CsA ou tacrolimus). L’absence de lien pharmacogénétique/pharmacocinétique pour la ciclosporine s’explique par une implication mineure du CYP3A5 dans son métabolisme in vivo.
Résumé / Abstract : Many environmental and genetic factors are involved in drug response. The recent advance of pharmacogenetics leaves hope for optimisation of drug use through the individual profile. The common polymorphisms in drug metabolizing enzymes are often major determinants of interindividual differences in drug response. In a first time, a PCR-SSCP strategy was developed and applied to CYP3A5 gene. Eighteen polymorphisms were identified, including four new mutations. In this study, we identified 70% of CYP3A5 nonexpressors (CYP3A5*3/*3 or *3/*6) who are poor metabolizers and do not express the CYP3A5 protein. Thus, the polymorphic character of this gene was confirmed. In addition, the interethnic variability of this polymorphism was apprehended with the study of French, Gabonese and Tunisian populations. The aim of the second part of our research was to study if the pharmacokinetic variability of immunosuppressors could be partly related to a genetic origin. We studied the influence of CYP3A5 genetic polymorphism on the complete pharmacokinetic profile of cyclosporine A and tacrolimus. The results show that no significant relation could be highlighted between CYP3A5*3 genotype and pharmacokinetic parameters of CsA. In the aim to evaluate the influence of CYP3A5 genotypes on CsA metabolic profile, we developed a HPLC-MS/MS method. This method allows us to confirm that there is no relation between the CYP3A5 genetic variations and CsA biotransformation. In contrast, the results concerning the tacrolimus show a pharmacogenetic/pharmacokinetic relation. Our results confirm that the impact of CYP3A5 genetic polymorphism on the pharmacokinetic of immunosuppressors is dependent on the substrate (CsA or tacrolimus). For cyclosporine, the lack of pharmacogenetic/pharmacokinetic relation is explained by a minor CYP3A5 implication in its in vivo metabolism.