Étude des mécanismes de la compartimentalisation de la voie AMPc/PKA dans les cellules bêta du pancréas encodrine / Mohamed Omar Faruque ; [sous la direction de] Dominique Bataille [et] El Habib Hani

Date :

Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2007

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Diabètes

AMP cyclique

Protéines kinases

Cellules bêta

Diabète de type 2 -- Dissertation universitaire

Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases -- Dissertation universitaire

Cellules à insuline -- Dissertation universitaire

Bataille, Dominique (1968-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Hani, El Habib (1970 -...) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Université de Montpellier I (1970-2014) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Relation : Étude des mécanismes de la compartimentalisation de la voie AMPc/PKA dans les cellules bêta du pancréas encodrine / Mohamed Omar Faruque ; [sous la direction de] Dominique Bataille [et] El Habib Hani / Grenoble : Atelier national de reproduction des thèses , 2007

Résumé / Abstract : Le diabète est considéré comme un problème de santé de plus en plus préoccupant. Le pancréas endocrine, et plus particulièrement les cellules β sécrétrices d'insuline, occupe une place privilégiée dans la régulation de la glycémie à l'état normal mais également dans la physiopathologie du métabolisme glucidique et l'apparition du diabète. Dans ce contexte, nous savons que les protéines kinases ont des fonctions fondamentales dans l'intégration des signaux nutritionnels (glucose) et non-nutritionnels (hormones et neurotransmetteurs) au sein des cellules β, intégration qui conditionne le maintien à long terme de l'homéostasie glucidique. Parmi les kinases connues, la protéine kinase A (PKA) stimulée par l'AMP cyclique joue une rôle capital dans la physiologie des cellules β. Cependant, un aspect fondamental de son fonctionnement, à savoir sa régulation par compartimentalisation subcellulaire via sa liaison à des protéines d'adressage, les AKAPs (A-kinase anchoring proteins), n'a été que marginalement abordée. Or, on sait depuis peu, à partir de travaux pionniers réalisés sur des modèles de cellules neuronales, qu'un aspect essentiel de l'action de la PKA repose sur les mécanismes de sa compartimentalisation subcellulaire coordonnés par les AKAPs. Ainsi, les travaux de thèse présentés dans le présent manuscrit ont eu pour objectifs essentiels d'aborder sur des modèles cellulaires appropriés : 1) Le rôle de la PKA dans le maintien de la gluco-compétence de la cellule β (sa capacité à répondre de manière adéquate aux stimuli physiologiques) via l'activation de certains effecteurs essentiels à la préservation de la masse en cellules β et de l'intégrité des voies de régulation (en particulier les kinases "ERKs 1/2" et le facteur de survie CREB1) qui régulent l'expression de nombre de gènes physiologiquement importants. 2) L'influence de la glycémie ambiante, en particulier de l'hyperglycémie et ses effets délétères sur l'intégrité de cet axe de transduction PKA->ERK1/2->CREB1. Ainsi, l'hyperglycémie provoque au niveau des cellules β une perte relative de la fonctionnalité de cet axe de régulation. 3) En prélude à la dissection de l'architecture moléculaire de l'adressage subcellulaire de la PKA par les AKAPs, la mise en place d'un système novateur fondé sur des peptides préalables aux membranes cellulaires, permettant de manoeuvrer les interactions AKAPs-PKA, et d'en évaluer les impacts aux niveaux moléculaires et physiologiques. Les résultats obtenus indiquent, qu'effectivement, la dislocation des interactions entre PKA et AKAPs, donc la perte de localisation préférentielle de la PKA près de ces effecteurs cellulaires, a des effets délétères sur la réactivité de la cellule β à certains stimuli dont la PKA est la cible.