Date : 2006
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : Depuis quelques années, l'élaboration de nouvelles structures d'amphiphiles dérivés de nucléosides représente un axe de recherche en plein développement. Les nucléolipides font l'objet de nombreuses études physico-chimiques visant à comprendre leurs propriétés d'autoassemblages. Ces molécules sont également utilisées dans le cadre d'applications biologiques (prodrogues, transport de biomolécules d'intérêt thérapeutique, etc.). Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire de thèse s'inscrivent dans l'optique de développer de nouveaux nucléolipides phosphorylés utilisables comme agent de transfection. Les nucléolipides qui font l'objet de cette thèse ont été synthétisés sur la base d'une approche classique faisant intervenir des intermédiaires de type phosphoramidite. Des études de microscopie électronique à transmission ont révélé un comportement supramoléculaire unique à l'échelle nanométrique. La morphologie des agrégats a été confirmée par microscopie électronique à balayage. Les études réalisées ont permis de mettre en évidence le rôle majeur de la partie nucléosidique dans les assemblages supramoléculaires. Suite à ce travail, une étude de diffractions aux rayons X a également montré ces différentes organisations supramoléculaires dépendantes de la nature de ces composés. Un modèle moléculaire a été proposé pour le dérivé de la thymine. Les applications biologiques envisagées dans le cadre de ce travail sont centrées sur l'utilisation des nucléolipides en tantqu'agent de transfection anionique et vecteur de cisplatine. Le composé abasique 86a et le nucléolipide 81c se sont révélés capables de transfecter l'ADN plasmidique pEGFP sur des cellules Hel.a.
Résumé / Abstract : The development of new amphiphilic structures based on nucleotide and nucleoside is currently a very active area of research involving both academic research groups and biotechnology companies. Numerous physico-chemical studies have been done with the aim to understand the different supramolecular architectures formed by nucleolipids. Interestingly, these molecules can also be used for several biological applications including antitumoral prodrugs or drug/biomolecule delivery systems. The present manuscript reports the synthesis and the characterization of new phosphorylated nucleolipids. The preliminary results of the transfection and the cisplatin delivery studies are also discussed in this report. The nucleolipids have been synthesized by using a convenient phosphoramidites synthetic route that provide the expected products in good yields. Transmission electronic microscopy studies realized on aqueous sample revealed a unique behaviour of these hybrid amphiphiles at the nanometric scale. These observations have been confirmed by scanning electronic microscopy. X-rays experiments also indicate different supramolecular structures which depend on the nature of the nucleotide. Based upon the data collected, a molecular model is proposed for a thymine derivative. The biological applications envisioned focus on the development of novel transfection agents and cisplatin delivery systems. The abasic compound 86a and the nucleolipid 81c seem to be the best candidate for gene delivery.