Date : 2005
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2005
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : Le mélanome malin est une tumeur maligne à fort pouvoir métastatique. Actuellement il n'existe pas de traitement curatif de la maladie délocalisée. En effet, les chimiothérapies sont limitées par leur manque de spécificité et par l'existence de résistances naturelles ou induites développées par la cellule tumorale. Pour pallier au problème de résistance, le protéasome, particule intracellulaire indispensable au maintien de l'intégrité cellulaire, peut constituer une nouvelle cible thérapeutique. En effet, de nombreux inhibiteurs de ce complexe protéique se sont révélés de puissants cytotoxiques. Cependant le protéasome étant ubiquitaire, il est donc nécessaire de vectoriser les molécules afin de renforcer leur spécificité vis-à-vis des cellules tumorales. Pour cela, nous avons envisagé d'ajouter à la structure des inhibiteurs un dérivé de 123I-BZA, structure benzamide déjà utilisée pour la détection scintigraphique du mélanome, du fait de sa forte affinité pour les mélanocytes (sensibilité 81%, spécificité 100%). Nous avons réalisé la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de protéasome. La pharmacomodulation de ces molécules a porté sur la longueur de la chaîne peptidique, sur la nature des acides aminés et du vecteur benzamide et enfin sur la fonction inhibitrice. Des dérivés peptidiques aldéhyde et vinylsulfone de 1 à 3 acides aminés ont été synthétisés. Leur activité cytotoxique a été évaluée in vitro sur culture cellulaire puis in vivo sur la progression tumorale. L'activité inhibitrice a été testée sur protéasome purifié. Parmi les différents composés synthétisés, les trileucines aldéhydes présentent la meilleure cytotoxicité. Le marquage à l'iode 125 d'un dérivé trileucine aldéhyde a été effectué et sa biodistribution réalisée sur souris porteuse de mélanome B16.
Résumé / Abstract : Due to the aggressive nature of malignant melanoma, there is actually no successful therapy of this disease. Chemotherapy has less specificity and some tumoral cells resistances. The proteasome is a multicatalytic protease present in the nucleus and cytoplasm of all eukaryotic cells. This multicatalytic protein complex constitutes the principal pathway for intracellular protein degradation and plays a major role in cell function and proliferation. Controlling proteasome activity and function in tumoral cells will thus give us mew potential investigation tools for the treatment of cancer diseases like malignant melanoma. however proteasome is ubiquitous. Moreau et al. have developed a new radiopharmaceutic [123I]-N-(2-diethylaminoethyl)-4-iodobenzamide (123I-BZA) which binds to malignant pigmented cells with high affinity. Scintigraphic studies in humans present for this radiopharmaceutic a sensitivity superior to 80% and a specificity of 100% on malignant melanoma and metastases. Therefore we synthesized new proteasone inhibitors which are peptide aldhyde or vinylsulfone linked them to a N-(2-diethylaminoethyl)-benzamide structure (BZA-CO) and pharmacomodulated BZA-CO, in order to target the cytotoxic activity of these inhibitors to the malignant melanoma cells. Preliminary "in vitro" and "in vivo" biological studies demonstrated the influence of length and composition of the amino acid chain, of BZA-CO pharmacomodulated and of inhibition function on the cytotoxic activity of our compounds. The measurement of the 3 main proteasome activities, i.e. chymotrypsin - like (ChT-L), trypsin-like (T-L) and peptidyl-glutamyl peptide hydrolase (PGPH) activities, confirmed that the cytotoxicity observed after incubation in presence of our compounds was linked to an inhibition of the proteasome activity. The highest activity obtained is with the trileucine aldehyde. Radiosynthesis of [125I]trileucine aldehyde and in vivo experiments on tumor-bearing animals with 125I radiolabelled compounds was performed in order to examine the selectivity of the compounds to malignant melanoma and metastases