Date : 2005
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2005
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Neurones -- Différenciation (biologie)
Résumé / Abstract : La différenciation des cellules souches embryonnaires (cellules ES) est un processus complexe qui permet à une cellule pluripotente de donner naissance à une cellule différenciée et mature. Nous avons mis en évidence une activation précoce de p38 MAPK au cours de la différenciation des cellules ES. Nous avons montré que le contrôle de l'activité p38 constitue une régulation de l'engagement des cellules ES vers le lignage cardiomyocytaire (rôle positif) ou neuronale (rôle négatif). Au cours de l'obésité, la différenciation des précurseurs d'adipocytes, les préadipocytes, est plus importante chez les obèses. En utilisant différents types cellulaires, cellules ES, fibroblastes embryonnaires de souris et préadipocytes, nous avons montré que la voie p38MAPK est impliquée négativement dans l'adipogenèse, en inhibant l'activité de C/EBPb et PPARg. En utilisant des souris erk1-/-, nous avons étudié le rôle de l'isoforme erk1 dans le développement du tissu adipeux in vivo. Nous avons montré que les souris erk1-/- ont un défaut de développement du tissu adipeux et sont résistantes à l'obésité induite par un régime hyperlipidique. En conclusion, ces études ont contribué à améliorer nos connaissances des mécanismes moléculaires impliqués dans la différenciation. Dans un premier temps, l'activité p38MAPK induit la cardiomyogenèse et bloque la neurogenèse dans les cellules ES. Dans un second temps, p38MAPK régule négativement l'adipogenèse, alors que ERK1/2 la favorise. Ce qui suggère que ces kinases pourraient constituer des cibles thérapeutiques de choix dans l'obésité et le diabète de type II.
Résumé / Abstract : Mouse embryonic stem (ES) cells can be differentiated, in vitro, into a variety of cell types, including cardiac cells and neurons. By genetic and biochemical approaches, we demonstrate that p38MAPK activity constitutes an early switch, committing ES cell into either neurogenesis (p38 off) or cardiomyogenesis (p38on). Formation of new adipocytes from precursor cells contributes to adipose tissue expansion and obesity. We asked whether p38MAPK pathway regulates normal and pathological adipogenesis. We demonstrate, by using multi-pronged approaches involving p38 chemical inhibitor and p38αMAPK KO cells, that p38MAPK plays a negative role in adipogenesis via inhibition of C/EBPβ and PPARγ transcriptional activities. Using ERK1-/- mice, we investigated the role of this isoform in adipose tissue development. Mice lacking ERK1 have decreased adiposity and fewer adipocytes than wild-type animals. Furthermore, ERK1-/- mice challenged with high-fat diet are resistant to obesity, are protected from insulin resistance, and have a higher postprandial metabolic rate. To get insights into cellular mechanis implicated in reduced adiposity in ERK1-/- animals, we analyzed adipocyte differentiation in ERK1-/- cells. Compared with wildtype control cells, mouse embryo fibroblasts and cultures of adult preadipocytes isolated from ERK1-/- adult animals exhibit impaired adipogenesis. An inhibitor of the ERK pathway does not affect the residual adipogenesis of the ERK1-/- cells, suggesting that ERK2 is not implicated in adipocyte differentiation. This suggests that a therapeutic approach of obesity targeting specifically the ERK1 or p38alpha isoforms would be of particular interest.