Etudes sur la synthèse totale de la macrolactine A / Maddalena Pullez ; sous la direction de Guy Solladié et Carlo Cesare Bonini et Françoise Colobert

Résumé / Abstract : Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent les études sur la synthèse de la macrolactine A. La macrolactine A est un macrolide polyènique à 24 membres qui présente une forte activité antivirale contre le type I et II de l'Herpes simplex et contre le virus HIV. Jusqu'à maintenant seules quelques synthèses totales et partielles ont été publiées. Au cours de ce travail, nous avons réalisé une nouvelle synthèse convergente du fragment C12-C24 de la macrolactine A. Cette synthèse a été mise au point en associant des additions organométalliques consécutives sur des aldéhydes et une nouvelle application d'élimination réductrice pour introduire le diène E,E. Cette synthèse a vu l'application de sulfoxydes chiraux et l'utilisation nouvelle d'un synthon 1,3-diolique. Les deux centres stéréogèniques du synthon diolique 1,3-anti ont été introduits par l'intermédiaire d'un époxyde chiral et la réduction diastéréosélective d'une β-hydroxycétone. Une des étapes clés de la synthèse de ce synthon est la transformation fonctionnelle d'un alcool homoallylique protégé comme une α-hydroxycétone avec du KMnO4. Le centre chiral sur le C23 a été introduit après la réduction diastéréosélective d'un β-cétosulfoxyde. L'élimination réductrice avec l'amalgame de sodium est une méthode très efficace et stéréosélective pour installer directement, en une seule étape, le diène E,E C16-C19. Notre approche a donné le fragment C12-C24 de la macrolactine A en 14 étapes avec un rendement global de 6%. Les études sur la partie supérieure de la molécule sont en cours.

Résumé / Abstract : The overall aim of this Ph.D work is the total synthesis of macrolactin A. Macrolactin A is a 24-membered polyene macrolide exhibiting antiviral activity against type I and II Herpes simplex and against HIV. Until now only a few total and partial synthesis were reported. A new and convergent synthesis of C12-C24 fragment has been achieved during the Ph.D research period. This synthesis has been accomplished using consecutive organometallic additions to aldehydes and the novel application of eliminative reduction to introduce the E,E-diene moiety. The synthesis features the application of chiral sulfoxides and the novel use of a versatile 1,3-diol synthon. The two stereogenic centers of the anti-1,3-diol synthon were introduced utilizing a chiral starting epoxide and the diastereoselective reduction of a β-hydroxyketone. One of the key step of the synthesis of this synthon is the functional transformation of a protected homoallylic alcohol into a α-hydroxyketone with KMnO4. The chiral center of C23 was introduced by the diastereoselective reduction of a β-ketosulfoxide. The reductive elimination with sodium amalgama offered an efficient and highly stereoselective mean to introduce directly in one step the C16-C19 (E,E) diene. Our approach furnished the C12-C24 fragment of macrolactin A in 14 steps and 6% overall yield. Studies on the upper part of the molecule are still in course.