Rôles des motifs cytoplasmiques de CXCR4 dans la signalisation induite par SDF-1 / Barbara Ahr ; [sous la direction de] Martine Biard-Piechaczyk

Résumé / Abstract : LE RECEPTEUR AUX CHIMIOKINES CXCR4 APPARTIENT A LA FAMILLE DES RECEPTEURS COUPLES AUX PROTEINES G HETEROTRIMERIQUES (RCPGs). LE SEUL LIGAND NATUREL QUI LUI SOIT ACTUELLEMENT CONNU EST LA CHIMIOKINE SDF-1. CXCR4 EST PAR AILLEURS UN CORECEPTEUR MAJEUR DU VIH-1 AYANT UN TROPISME POUR LES LIGNEES CELLULAIRES T. LES VIRUS X4, A TROPISME POUR LES LIGNEES T, APPARAISSENT AU COURS DE L'EVOLUTION DE LA PATHOLOGIE, ET CETTE EMERGENCE EST ASSOCIEE A UNE FORTE DEPLETION DES LYMPHOCYTES T CD4+, QUI SERAIT DUE, EN PARTIE AU MOINS, A DES PHENOMENES D'APOPOSE DES LYMPHOCYTES T NON INFECTES. AVANT MON ARRIVEE AU LABORATOIRE, UNE PARTIE DE LA CASCADE APOPTOTIQUE ACTIVEE LORS DE L'INTERACTION DES GLYCOPROTEINES D'ENVELOPPE PRESENTEES A LA SURFACE DES CELLULES, AVEC CXCR4, AVAIT ETE MISE EN EVIDENCE. IL AVAIT NOTAMMENT ETE MONTRE QUE CETTE APOPTOSE INDUIT LA DEPOLARISATION DE LA MEMBRANE MITOCHONDRIALE, LE RELARGAGE DE CYTOCHROME C DE LA MITOCHONDRIE VERS LE CYTOSOL, ET L'ACTIVATION DES CASPASES 9 ET 3. IL NOUS PARAISSAIT ALORS INTERESSANT DE CARACTERISER CETTE CASCADE DE SIGNALISATION PLUS EN AMONT, ET DE DETERMINER LE ROLE JOUE PAR LES DOMAINES CYTOPLASMIQUES DE CXCR4 DANS LES VOIES DE SIGNALISATION INDUITES PAR CE RECEPTEUR EN SITUATION PHYSIOLOGIQUE. AFIN DE REPONDRE A CETTE PROBLEMATIQUE, NOUS AVONS CONSTRUIT DES MUTANTS DE CHACUN DES DOMAINES CYTOPLASMIQUES DE CXCR4. NOUS AVONS AINSI MIS EN EVIDENCE QUE, APRES LIAISON DE SDF-1, SEULE LA TROISIEME BOUCLE INTRACELLULAIRE DE CXCR4 EST REQUISE POUR L'OBSERVATION DES SIGNAUX DEPENDANTS DES PROTEINES Gi, MAIS QUE CETTE BOUCLE N'A AUCUN ROLE DANS L'INTERNALISATION DU RECEPTEUR, SIGNAL STRICTMENT DEPENDANT DE LA PARTIE C-TERMINALE DE CXCR4. NOUS AVONS EGALEMENT DETERMINE QUE LE CHIMIOTACTISME EST UN EVENEMENT PLUS COMPLEXE QUI IMPLIQUE LES DEUXIEME ET TROISIEME BOUCLES CYTOPLASMIQUES DE CXCR4 AINSI QUE SON DOMAINE C-TERMINAL. GRACE AUX MUTANTS DES DOMAINES CYTOPLASMIQUES DE CXCR4, ET AVEC DES MUTANTS PONCTUELS DES TYROSINES CYTOPLASMIQUES, NOUS AVONS ENSUITE DETERMINE QUE, APRES ACTIVATION PAR SDF-1, LA PARTIE N-TERMINALE DE LA TROISIEME BOUCLE CYTOPLASMIQUE DE CXCR4 EST IMPLIQUEE DANS LA PHOSPHORYLATION DE JAK2, ET QUE LA TYROSINE 157 EST RESPONSABLE DE L'ACTIVATION DE STAT3. A PLUS LONG TERME, CE TRAVAIL POURRAIT PERMETTRE DE DISSOCIER AU NIVEAU FONDAMENTAL LES SIGNAUX INDUITS PAR CXCR4 APRES LIAISON DE SDF-1 DE CEUX INDUITS APRES INTERACTION DES GLYCOPROTEINES D'ENVELOPPE DU VIH-1, ET AINSI POUVOIR APPORTER DE NOUVELLES PERSPECTIVES DE TRAITEMENT EN INHIBANT L'APOPTOSE DEPENDANTE DU VIRUS SANS INTERFERER AVEC LE ROLE PHYSIOLOGIQUE DE CXCR4.