Date : 2002
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Souris transgéniques -- Dissertation universitaire
Tumeurs colorectales -- Dissertation universitaire
Résumé / Abstract : La voie de signalisation Wntl/β-caténine, conservée dans tout le règne animal, joue un rôle essentiel au cours du développement embryonnaire où son activation intervient dans le contrôle de la prolifération cellulaire et l’apoptose. Une dérégulation de la voie de signalisation relayée par la β-caténine est un évènement essentiel de la cancérogénèse épithéliale. Une activation constitutive de cette voie est impliquée dans plus de 90% des cancers colorectaux, ainsi que dans un grand nombre d'autres tumeurs épithéliales. Pour autant les mécanismes moléculaires de la transformation tumorale induite par une activation constructive de cette voie sont encore mal compris. Afin de comprendre le rôle de la β-caténine dans différents épithélium, nous avons créé un mutant oncogénique β-caténine dans trois épithéliums, intestinal, hépatique rénal. Nous avons montré que le ciblage de l’expression d'une forme activée au niveau de l’épithélium rénal était responsable de la formation de nombreux kystes rénaux. Ces résultats sont intéressants car le phénotype rénal de ces souris transgéniques ressemble à celui des formes de polykystoses rénales dominantes (ADPKD : Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease) décrites chez l’homme. Ce résultat confirme par une approche en souris transgéniques l'hypothèse selon laquelle une des cibles des polycystines dont les gènes responsables, PKDs, serait la voie Wnt/β-caténine. Nous avons montré que l’expression d'un mutant oncogénique β-caténine dans l'épithélium intestinal de souris transgéniques conduisait à la formation de dysplasies adénomateuses similaires à celles observées chez les souris Min (APC-/+) après perte du second allèle qu’une dérégulation de la voie de signalisation relayée par la d'APC. Ce résultat confirme β-caténine est bien un événement essentiel et certainement la principale conséquence des mutations inactivatrices d'APC. La réponse observée dans l'épithélium hépatique est très différente, puisque nous avons observé une importante hépatomégalie. Cette hyperplasie est associée à une augmentation de la prolifération cellulaire non compensée par une mort cellulaire. Ce résultat est intéressant puisqu'il diffère de ceux obtenus dans l'intestin et le rein où la prolifération cellulaire est associée à une réponse apoptotique. De plus, nous avons constaté que cette hyperplassie hépatique n'etait pas associée à une transformation tumorale même bénigne. Ce résultat montre donc que contrairement au tissu intestinal, l'activation seule du signalcaténine dans l'épithélium hépatique n'est pas oncogénique, mais requiert la survenue d'autres évènements génétiques.