Date : 2000
Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2000
Format : 196 p.
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : LE SYNDROME DE COFFIN-LOWRY (CLS) EST UNE MALADIE HEREDITAIRE RARE LIEE AU CHROMOSOME X QUI ASSOCIE UN RETARD MENTAL PROFOND A DES ANOMALIES SQUELETTIQUES SEVERES. DES ETUDES DE LIAISON ONT PERMIS, EN 1992, DE LOCALISER LE GENE CLS EN XP22. J'AI PARTICIPE EN 1996 A L'IDENTIFICATION DU GENE RSK2 RESPONSABLE DE LA MALADIE. LES PROTEINES RSK (RIBOSOMAL S6 KINASE) FORMENT UNE FAMILLE DE SERINE/THREONINE KINASES INTERVENANT DANS LA VOIE DE TRANSDUCTION DU SIGNAL RAS/MAPK ACTIVEE PAR DES AGENTS MITOGENES. LA CARACTERISTIQUE PRINCIPALE DES RSKS, COMMUNE AUX MSKS (MITOGEN-AND STRESS-ACTIVATED PROTEIN KINASE), EST D'AVOIR DEUX DOMAINES DE KINATION ACTIFS NON HOMOLOGUES. J'AI CARACTERISE LA STRUCTURE DU GENE CE QUI M'A PERMIS DE DEFINIR DES AMORCES INTRONIQUES AFIN DE TESTER LES 22 EXONS COMPOSANT LE GENE PAR LA TECHNIQUE DE SSCP. UNE RECHERCHE SYSTEMATIQUE DE MUTATIONS CHEZ PLUS DE 200 PATIENTS A MIS EN EVIDENCE UNE TRES GRANDE HETEROGENEITE DE MUTATIONS CONDUISANT, POUR LA PLUPART, A LA PERTE DE FONCTION DE LA PROTEINE. CHEZ UN PATIENT EXPRIMANT UNIQUEMENT UN RETARD MENTAL LEGER SANS AUTRE SIGNE CLINIQUE (MRX), J'AI IDENTIFIE UNE MUTATION PRODUISANT UNE PROTEINE AYANT UNE ACTIVITE RESIDUELLE DE 20%. AFIN DE DETERMINER LE ROLE PHYSIOLOGIQUE DE LA PROTEINE RSK2 AU COURS DU DEVELOPPEMENT, DANS LA DIFFERENCIATION ET LA CROISSANCE CELLULAIRE, NOTAMMENT AU NIVEAU DU SQUELETTE ET DU SYSTEME NERVEUX, J'AI ENTREPRIS LA CONSTRUCTION D'UN MODELE MURIN PAR INACTIVATION DU GENE RSK2 PAR RECOMBINAISON HOMOLOGUE. DEUX MODELES ONT ETE OBTENUS : L'UN EXPRIMANT PROBABLEMENT UN FAIBLE TAUX DE PROTEINE RSK2 (RSK2 H) ET L'AUTRE NE L'EXPRIMANT PLUS DU TOUT (RSK2 ). LES SOURIS RSK2 H ET RSK2 SONT VIABLES ET NE PRESENTENT PAS D'ANOMALIES MORPHOLOGIQUES EVIDENTES. J'AI ANALYSE LES ANIMAUX RSK2 H DANS LE CADRE D'ETUDES COMPORTEMENTALES. DES TESTS DE LOCOMOTION AINSI QUE DIFFERENTS TESTS COGNITIFS, NOUS ONT PERMIS D'IDENTIFIER UN DEFICIT D'APPRENTISSAGE ET DE MEMOIRE SPATIALE. NOUS AVONS ENTREPRIS DES ETUDES FONCTIONNELLES DE LA PROTEINE RSK2. NOUS AVONS PU IDENTIFIER, EN ETUDIANT DES FIBROBLASTES DE PATIENTS AINSI QUE LES CELLULES SOUCHES EMBRYONNAIRES RSK2 H, DEUX SUBSTRATS SPECIFIQUES DE RSK2 : LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION CREB ET L'HISTONE H3.