Résistance multidrogue (MDR) et résistance dépendant de la confluence (CDR) dans les cellules cancéreuses coliques / Bruno Chauffert ; sous la direction de François Martin

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Tumeurs du côlon -- Dissertation universitaire

Anthracyclines

Cycle cellulaire

Topoisomérase II

Martin, François (19..-.... ; médecin spécialiste en immunologie des cancers) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Université de Bourgogne (1970-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Relation : Résistance multidrogue (MDR) et résistance dépendant de la confluence (CDR) dans les cellules cancéreuses coliques / Bruno Chauffert ; sous la direction de François Martin / Grenoble : Atelier national de reproduction des thèses , 1995

Résumé / Abstract : Les cancers coliques humains sont intrinsèquement résistants à la plupart des médicaments anticancéreux actuellement disponibles. Les mécanismes de la résistance de cellules cancéreuses coliques de rats ou humaines aux anthracyclines ont été étudiés in vitro. Cette famille de médicaments, dont le chef de file est la doxorubicine, a été choisie en raison de leur activité majeure dans d’autres tumeurs que les cancers digestifs. De plus, ces molécules dont facilement localisables dans les cellules vivantes par microscopie de fluorescence. Deux mécanismes principaux ont été mis en évidence : La résistance multidrogues (MDR) : ce phénotype de résistance est dû à un processus d’efflux actif qui expulse certains médicaments (anthracyclines, alcaloïdes de la pervenche, mitoxandrone, taxanes) des cellules cancéreuses. Nous avons montré que les cellules cancéreuses coliques de rat DHD/K12 possèdent naturellement la MDR sans exposition préalable aux anthracycline. Les cellules chassent la doxorubicine de leur noyau dans l’heure qui suit le retrait du médicament du milieu d’incubation. L’efflux est bloqué en présence d’azide de sodium, un inhibiteur de la synthèse d’ATP, ou de vérapamil, l’inhibiteur de MDR de préférence. Nous avons montré que l’amiodarone était un inhibiteur plus puissant que le vérapamil in vitro mais que son activité était faible in vivo en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques. La quinine paraît être un meilleur inhibiteur de MDR que le vérapamil ou l’amiodarone pour l’usage clinique en raison de sa faible toxicité et de sa liaison moindre aux protéines plasmatiques. Nous avons montré que le sérum de patients traités par la quinine (concentration optimale 8-10 µg/ml) faisait augmenter l’incorporation de doxorubicine dans les cellules MDR. L’évaluation clinique de l’association quinine-anthracycline est en cours dans les hémopathies.La résistance dépendant de la confluence (CDR). Les cancers coliques sont des tumeurs solides où les cellules sont étroitement liées entre elles. Nous avons montré que le degré de résistance des cellules s’accroissait in vitro quand la densité de la culture augmentait. Ce phénomène est observé pour des médicaments cytotoxiques de classes différentes (doxorubicine, vincristine, fluorouracile, melphalan, cisplatine, étoposide). La CDR est en fait un mécanisme complexe qui associe une diminution de la perméabilité des cellules confluentes aux médicaments et des modifications de la sensibilité de l’ADN aux agents cytotoxiques dues à l’accumulation des cellules dans la phase quiescente du cycle cellulaire. Les cellules confluentes expriment moins la topoisomérase II (cible des anthracyclines) que les mêmes cellules non confluentes en prolifération rapide. Il est possible de lutter contre la CDR en modifiant la distribution des cellules confluentes dans le cycle : un prétraitement des cellules confluentes par des concentrations peu toxiques d’agents alkylants ou de cisplatine fait augmenter le pourcentage de cellules en S ou G2/M et accroît l’expression de la topoisomérase II. Ce prétraitement sensibilise les cellules cancéreuses confluentes aux anthracyclines, dans des lignées de cellules cancéreuses coliques humaines qui exprime (Caco2) ou qui n’exprime pas (HT29) la MDR. Ces travaux expérimentaux ouvrent la voie à une amélioration des protocoles de chimiothérapie des tumeurs digestives.